Genetické aspekty vaginálního stárnutí

Délka života závisí na řadě různých faktorů, z nichž jen asi 20–30 % je podmíněno geneticky. Naprostá většina jsou negenetické determinanty. Jeden z navrhovaných mechanismů vysvětlujících tento jev stárnutí souvisí s variabilitou epigenomu. Epigenetická regulace je založena především na metylaci/demetylaci cytosinu v DNA a modifikaci histonových proteinů. Metylace DNA, na rozdíl od modifikace histonových proteinů, je trvalou změnou, jejíž účinky mohou být velmi vzdálené a metylační vzorce jsou fixovány během následujících buněčných dělení. Tento typ epigenetické modifikace hraje důležitou roli v různých buněčných procesech, jako je diferenciace, transformace a stárnutí. Nejčastěji metylované jsou cytosiny ve dvou nukleotidových sekvencích v DNA nazývaných CpG ostrůvky. Četné studie potvrzují s věkem související snížení hladin methylcitosinu (5-mC) v jaderném i mitochondriálním genomu buněk v různých tkáních. Enzymy, které tento proces katalyzují, patří do rodiny methyltransferáz (DNMT). Metylace cytosinu se zdá být jedním z klíčových procesů stárnutí tkání. V závislosti na typu tkáně a oblasti DNA dochází s věkem ke zvýšení nebo snížení metylace cytosinu. Hlavním procesem pasivní i aktivní demethylace je hydroxymethylace methylcytosinu vedoucí ke vzniku hydroxymethylcytosinu (5-hmC). Tento proces má velký význam při regulaci genové exprese. Tři hydroxylázy, enzymy TET 1-3 (translokace deset-jedenáct), se účastní procesu hydroxylace 5mC v savčích buňkách. Výsledný 5-hmC je důležitým meziproduktem v procesu demethylace DNA. Jako klíčový se jeví i významný pokles úrovně metylace CpG ostrůvků v genomu. Role 5mC, a tím i aktivita enzymů TET v procesu stárnutí není dosud jednoznačně definována. Předchozí studie ukázaly, že může hrát důležitou roli ve vývoji a stárnutí organismu. V životě ženy se důsledky procesu stárnutí nejzávažněji projevují v období menopauzy. Nedostatek pohlavních hormonů podmiňuje řadu procesů probíhajících také v dolních močových cestách. Estrogeny jsou nezbytným regulátorem fyziologické funkce pochvy. 40–60 % žen po menopauze si stěžuje na atrofické změny v poševním epitelu (VVA – vulvovaginální atrofie). Vaginální topické estrogeny jsou v současnosti „zlatým standardem“ terapie VVA. Molekulární mechanismus účinku estrogenů je založen na jejich aktivaci estrogenových receptorů ER-alfa a ER-beta umístěných v jaderném obalu buněk v cílových orgánech. Poté, co se ligand naváže na příslušný receptor, spustí se kaskáda signálů aktivujících příslušné transkripční faktory vázající chromatin. V důsledku tohoto procesu se mění exprese genů zapojených do procesů proliferace, diferenciace i apoptózy. Pro zlepšení fyziologického stavu epitelu poševní sliznice je proto nejúčinnější lokální podávání estrogenů. Nabízí se otázka, jak hormonální deficity objevující se v období menopauzy ovlivňují epigenetické změny v genomu a následně modifikaci genové exprese související s procesy stárnutí organismu? Ovlivňuje použití hormonální terapie regulaci genové exprese prostřednictvím změn v úrovni metylace genomu? Může stanovení úrovně celkové metylace v buňkách poševní sliznice sloužit jako marker postupu stárnutí? Dále, umožní hodnocení stupně demetylace genomu buněk vaginální sliznice analýzou hladiny exprese genů kódujících enzymy TET 1-3 a celkové hladiny 5mC charakterizovat epigenetické změny vyskytující se u žen v menopauze? Je možné identifikovat specifické geny, jejichž methylačně závislá exprese reguluje stárnutí? Získání odpovědí na takové otázky může přispět k pochopení role epigenomu v procesu stárnutí buněk a otevření nových možností pro implementaci účinnějších terapií. Je také důležité, aby vaginální epitel nebyl obecně vystaven známým faktorům prostředí ovlivňujícím průběh stárnutí (např. UV záření), a tedy pozorované epigenetické změny v buňkách vaginálního epitelu by měly odrážet vliv hormonálních poruch na molekulární mechanismus stárnutí.