Emättimen ikääntymisen geneettiset näkökohdat

Elinajanodote riippuu useista eri tekijöistä, joista vain noin 20-30 % on geneettisesti määrättyä. Suurin osa on ei-geneettisiä determinantteja. Yksi ehdotetuista mekanismeista, joka selittää tämän ikääntymisilmiön, liittyy epigenomin vaihteluun. Epigeneettinen säätely perustuu pääasiassa sytosiinin metylaatioon/demetylaatioon DNA:ssa ja histoniproteiinien modifiointiin. DNA:n metylaatio, toisin kuin histoniproteiinien modifikaatio, on pysyvä muutos, jonka vaikutukset voivat olla hyvin etäisiä ja metylaatiokuviot kiinnittyvät myöhempien solujakautumisten aikana. Tämän tyyppisellä epigeneettisellä modifikaatiolla on tärkeä rooli useissa soluprosesseissa, kuten erilaistumisessa, transformaatiossa ja ikääntymisessä. Yleisimmin metyloidut ovat sytosiinit kahdessa DNA:n nukleotidisekvenssissä, joita kutsutaan CpG-saarekkeiksi. Lukuisat tutkimukset vahvistavat ikääntymiseen liittyvän metyylisitosiinin (5-mC) tason alenemisen eri kudoksissa olevien solujen tuman ja mitokondrioiden genomissa. Tätä prosessia katalysoivat entsyymit kuuluvat metyylitransferaasien (DNMT) perheeseen. Sytosiinin metylaatio näyttää olevan yksi tärkeimmistä kudosten ikääntymisen prosesseista. Kudostyypistä ja DNA-alueesta riippuen sytosiinin metylaatio lisääntyy tai vähenee iän myötä. Sekä passiivisen että aktiivisen demetyloinnin pääprosessi on metyylisytosiinin hydroksimetylaatio, joka johtaa hydroksimetyylisytosiinin (5-hmC) muodostumiseen. Tällä prosessilla on suuri merkitys geeniekspression säätelyssä. Kolme hydroksylaasia, TET 1-3 -entsyymit (ten-eleven translokaatio), osallistuu 5mC:n hydroksylaatioprosessiin nisäkässoluissa. Tuloksena oleva 5-hmC on tärkeä välituote DNA:n demetylaatioprosessissa. Myös CpG-saaren metylaation tason merkittävä lasku genomissa näyttää olevan keskeinen merkitys. Toistaiseksi 5mC:n roolia ja siten TET-entsyymien aktiivisuutta ikääntymisprosessissa ei ole määritelty selkeästi. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että sillä voi olla tärkeä rooli kehon kehityksessä ja ikääntymisessä. Naisen elämässä ikääntymisprosessin seuraukset näkyvät vakavimmin vaihdevuosien aikana. Sukupuolihormonien puute määrää useita prosesseja, joita esiintyy myös alemmissa virtsateissä. Estrogeenit ovat olennainen emättimen fysiologisen toiminnan säätelijä. 40-60 % postmenopausaalisista naisista valittaa atrofisista muutoksista emättimen epiteelissä (VVA - vulvovaginaalinen atrofia). Emättimen paikalliset estrogeenit ovat tällä hetkellä "kultastandardi" VVA-hoidossa. Estrogeenien molekyylivaikutusmekanismi perustuu niiden estrogeenireseptorien ER-alfa ja ER-beta aktivaatioon, jotka sijaitsevat kohde-elinten solujen tumakuoressa. Kun ligandi on sitoutunut sopivaan reseptoriin, aktivoituu signaalien kaskadi, joka aktivoi sopivat kromatiinia sitovat transkriptiotekijät. Tämän prosessin seurauksena proliferaatio-, erilaistumis- ja apoptoosiprosesseihin osallistuvien geenien ilmentyminen muuttuu. Siksi estrogeenien paikallinen anto on tehokkainta emättimen limakalvon epiteelin fysiologisen tilan parantamisessa. Herää kysymys, miten vaihdevuosien aikana ilmenevät hormonaaliset puutteet vaikuttavat genomin epigeneettisiin muutoksiin ja sitä kautta organismin ikääntymisprosesseihin liittyvään geeniekspression muuntumiseen? Vaikuttaako hormonihoidon käyttö geenien ilmentymisen säätelyyn genomin metylaatiotason muutosten kautta? Voiko emättimen limakalvosolujen kokonaismetylaatiotason määritys toimia merkkinä ikääntymisprosessin etenemisestä? Lisäksi mahdollistaako emättimen limakalvosolujen genomin demetylaatioasteen arviointi analysoimalla TET 1-3 -entsyymejä koodaavien geenien ilmentymistasoa ja 5mC:n kokonaistasoa vaihdevuosi-ikäisillä naisilla tapahtuvien epigeneettisten muutosten karakterisoimisen? Onko mahdollista tunnistaa tiettyjä geenejä, joiden metylaatiosta riippuvainen ilmentyminen säätelee ikääntymistä? Vastausten saaminen tällaisiin kysymyksiin voi auttaa ymmärtämään epigenomin roolia solujen ikääntymisprosessissa ja avata uusia mahdollisuuksia tehokkaampien hoitojen toteuttamiseen. On myös tärkeää, että emättimen epiteeli ei yleensä altistu tunnetuille ympäristötekijöille, jotka vaikuttavat ikääntymisen kulumiseen (esim. UV-säteily), ja siten havaittujen epigeneettisten muutosten emättimen epiteelisoluissa pitäisi heijastaa hormonaalisten häiriöiden vaikutusta ikääntymisen molekyylimekanismiin.