Aspetti genetici dell'invecchiamento vaginale

L'aspettativa di vita dipende da una serie di fattori diversi, di cui solo il 20-30% circa è geneticamente determinato. La stragrande maggioranza sono determinanti non genetici. Uno dei meccanismi proposti per spiegare questo fenomeno di invecchiamento è legato alla variabilità dell'epigenoma. La regolazione epigenetica si basa principalmente sulla metilazione/demetilazione della citosina nel DNA e sulla modifica delle proteine ​​istoniche. La metilazione del DNA, a differenza della modifica delle proteine ​​istoniche, è un cambiamento permanente, i cui effetti possono essere molto distanti e i modelli di metilazione vengono fissati durante le successive divisioni cellulari. Questo tipo di modificazione epigenetica svolge un ruolo importante in una varietà di processi cellulari, come la differenziazione, la trasformazione e l'invecchiamento. Le più comunemente metilate sono le citosine all'interno di due sequenze nucleotidiche nel DNA chiamate isole CpG. Numerosi studi confermano la riduzione correlata all'età dei livelli di metilcitosina (5-mC) nel genoma nucleare e mitocondriale delle cellule in vari tessuti. Gli enzimi che catalizzano questo processo appartengono alla famiglia delle metiltransferasi (DNMT). La metilazione della citosina sembra essere uno dei processi chiave nell'invecchiamento dei tessuti. A seconda del tipo di tessuto e della regione del DNA, c'è un aumento o una diminuzione della metilazione della citosina con l'età. Il processo principale della demetilazione sia passiva che attiva è l'idrossimetilazione della metilcitosina che porta alla formazione di idrossimetilcitosina (5-hmC). Questo processo è di grande importanza nella regolazione dell'espressione genica. Tre idrossilasi, enzimi TET 1-3 (traslocazione dieci-undici), prendono parte al processo di idrossilazione 5mC nelle cellule di mammifero. Il risultante 5-hmC è un importante intermedio nel processo di demetilazione del DNA. Anche la significativa diminuzione del livello di metilazione dell'isola CpG nel genoma sembra essere di fondamentale importanza. Finora, il ruolo di 5mC, e quindi l'attività degli enzimi TET nel processo di invecchiamento, non è stato chiaramente definito. Precedenti studi hanno dimostrato che può svolgere un ruolo importante nello sviluppo e nell'invecchiamento del corpo. Nella vita di una donna, le conseguenze del processo di invecchiamento si manifestano più gravemente durante la menopausa. La carenza di ormoni sessuali determina una serie di processi che si verificano anche nelle basse vie urinarie. Gli estrogeni sono un regolatore essenziale della funzione fisiologica della vagina. Il 40-60% delle donne in postmenopausa lamenta alterazioni atrofiche dell'epitelio vaginale (VVA - atrofia vulvovaginale). Gli estrogeni topici vaginali sono attualmente il "gold standard" nella terapia VVA. Il meccanismo molecolare d'azione degli estrogeni si basa sulla loro attivazione dei recettori degli estrogeni ER-alfa e ER-beta situati nell'involucro nucleare delle cellule negli organi bersaglio. Dopo che il ligando si lega al recettore appropriato, viene attivata una cascata di segnali che attivano gli appropriati fattori di trascrizione leganti la cromatina. Come risultato di questo processo, l'espressione dei geni coinvolti nei processi di proliferazione, differenziazione e apoptosi cambia. Pertanto, la somministrazione locale di estrogeni è la più efficace nel migliorare la condizione fisiologica dell'epitelio della mucosa vaginale. Sorge la domanda, in che modo le carenze ormonali che compaiono nel periodo della menopausa influenzano i cambiamenti epigenetici nel genoma e, di conseguenza, la modifica dell'espressione genica correlata ai processi di invecchiamento dell'organismo? L'uso della terapia ormonale influisce sulla regolazione dell'espressione genica attraverso cambiamenti nel livello di metilazione del genoma? La determinazione del livello di metilazione totale nelle cellule della mucosa vaginale può servire come indicatore dell'avanzamento del processo di invecchiamento? Inoltre, la valutazione del grado di demetilazione del genoma delle cellule della mucosa vaginale analizzando il livello di espressione dei geni che codificano gli enzimi TET 1-3 e il livello totale di 5mC consentirà di caratterizzare i cambiamenti epigenetici che si verificano nelle donne in menopausa? È possibile identificare geni specifici la cui espressione dipendente dalla metilazione regola l'invecchiamento? Ottenere risposte a tali domande può contribuire a comprendere il ruolo dell'epigenoma nel processo di invecchiamento delle cellule e ad aprire nuove possibilità per l'implementazione di terapie più efficaci. È inoltre fondamentale che l'epitelio vaginale non sia generalmente esposto a fattori ambientali noti che influenzano il corso dell'invecchiamento (ad es. radiazioni UV), e quindi i cambiamenti epigenetici osservati nelle cellule epiteliali vaginali dovrebbero riflettere l'impatto dei disturbi ormonali sul meccanismo molecolare dell'invecchiamento.