Genetiske aspekter af vaginal aldring

Den forventede levetid afhænger af en række forskellige faktorer, hvoraf kun omkring 20-30 % er genetisk betingede. Det overvældende flertal er ikke-genetiske determinanter. En af de foreslåede mekanismer, der forklarer dette aldringsfænomen, er relateret til epigenomvariabilitet. Epigenetisk regulering er hovedsageligt baseret på cytosinmethylering/demethylering i DNA og modifikation af histonproteiner. DNA-methylering er, i modsætning til modifikation af histonproteiner, en permanent ændring, hvis virkninger kan være meget fjern, og methyleringsmønstrene er fikseret under efterfølgende celledelinger. Denne type epigenetisk modifikation spiller en vigtig rolle i en række cellulære processer, såsom differentiering, transformation og aldring. De mest almindeligt methylerede er cytosiner inden for to nukleotidsekvenser i DNA kaldet CpG-øer. Talrige undersøgelser bekræfter den aldersrelaterede reduktion i methylcitosin (5-mC) niveauer i både det nukleare og mitokondrielle genom af celler i forskellige væv. De enzymer, der katalyserer denne proces, tilhører familien af ​​methyltransferaser (DNMT'er). Cytosinmethylering ser ud til at være en af ​​nøgleprocesserne i vævsældning. Afhængigt af typen af ​​væv og DNA-region er der en stigning eller et fald i cytosin-methylering med alderen. Hovedprocessen med både passiv og aktiv demethylering er hydroxymethyleringen af ​​methylcytosin, der fører til dannelsen af ​​hydroxymethylcytosin (5-hmC). Denne proces er af stor betydning i reguleringen af ​​genekspression. Tre hydroxylaser, TET 1-3-enzymer (ten-elleve-translokation), deltager i 5mC-hydroxyleringsprocessen i pattedyrsceller. Den resulterende 5-hmC er et vigtigt mellemprodukt i processen med DNA-demethylering. Det signifikante fald i niveauet af CpG-ø-methylering i genomet synes også at være af central betydning. Hidtil er 5mC's rolle og dermed aktiviteten af ​​TET-enzymer i ældningsprocessen ikke blevet klart defineret. Tidligere undersøgelser har vist, at det kan spille en vigtig rolle i kroppens udvikling og aldring. I en kvindes liv kommer konsekvenserne af aldringsprocessen mest til udtryk i overgangsalderen. Manglen på kønshormoner bestemmer en række processer, der også forekommer i de nedre urinveje. Østrogener er en vigtig regulator af skedens fysiologiske funktion. 40-60% af postmenopausale kvinder klager over atrofiske ændringer i det vaginale epitel (VVA - vulvovaginal atrofi). Vaginale topiske østrogener er i øjeblikket "guldstandarden" i VVA-terapi. Den molekylære virkningsmekanisme af østrogener er baseret på deres aktivering af østrogenreceptorerne ER-alfa og ER-beta, der er placeret i den nukleare kappe af celler i målorganer. Efter at liganden binder til den passende receptor, udløses en kaskade af signaler, der aktiverer de passende kromatinbindende transkriptionsfaktorer. Som et resultat af denne proces ændres ekspressionen af ​​gener involveret i proliferations-, differentierings- og apoptoseprocesserne. Derfor er lokal administration af østrogener den mest effektive til at forbedre den fysiologiske tilstand af det vaginale slimhindeepitel. Spørgsmålet opstår, hvordan påvirker hormonelle mangler, der optræder i overgangsalderen, epigenetiske ændringer i genomet og følgelig modifikationen af ​​genekspression relateret til organismens ældningsprocesser? Påvirker brugen af ​​hormonbehandling reguleringen af ​​genekspression gennem ændringer i niveauet af genom-methylering? Kan bestemmelsen af ​​niveauet af total methylering i vaginale slimhindeceller tjene som en markør for fremskridt i aldringsprocessen? Derudover, vil vurderingen af ​​graden af ​​demethylering af genomet af vaginale slimhindeceller ved at analysere niveauet af ekspression af gener, der koder for TET 1-3 enzymer og det totale niveau af 5mC, tillade karakterisering af epigenetiske ændringer, der forekommer hos kvinder i overgangsalderen? Er det muligt at identificere specifikke gener, hvis methyleringsafhængige udtryk regulerer aldring? At få svar på sådanne spørgsmål kan bidrage til at forstå epigenomets rolle i cellernes ældningsprocessen og åbne op for nye muligheder for implementering af mere effektive terapier. Det er også afgørende, at det vaginale epitel generelt ikke udsættes for kendte miljøfaktorer, der påvirker ældningsforløbet (f.eks. UV-stråling), og dermed de observerede epigenetiske ændringer i vaginale epitelceller bør afspejle virkningen af ​​hormonelle lidelser på den molekylære mekanisme af aldring.