Aspects génétiques du vieillissement vaginal

L'espérance de vie dépend d'un certain nombre de facteurs différents, dont seulement 20 à 30 % environ sont génétiquement déterminés. L'écrasante majorité sont des déterminants non génétiques. L'un des mécanismes proposés expliquant ce phénomène de vieillissement est lié à la variabilité de l'épigénome. La régulation épigénétique est principalement basée sur la méthylation/déméthylation de la cytosine dans l'ADN et la modification des protéines histones. La méthylation de l'ADN, contrairement à la modification des protéines histones, est un changement permanent, dont les effets peuvent être très éloignés, et les schémas de méthylation sont fixés lors des divisions cellulaires ultérieures. Ce type de modification épigénétique joue un rôle important dans une variété de processus cellulaires, tels que la différenciation, la transformation et le vieillissement. Les plus couramment méthylées sont les cytosines situées dans deux séquences de nucléotides dans l'ADN appelées îlots CpG. De nombreuses études confirment la réduction liée à l'âge des niveaux de méthylcitosine (5-mC) dans le génome nucléaire et mitochondrial des cellules de divers tissus. Les enzymes qui catalysent ce processus appartiennent à la famille des méthyltransférases (DNMT). La méthylation de la cytosine semble être l'un des processus clés du vieillissement tissulaire. Selon le type de tissu et la région de l'ADN, il y a une augmentation ou une diminution de la méthylation de la cytosine avec l'âge. Le principal processus de déméthylation passive et active est l'hydroxyméthylation de la méthylcytosine conduisant à la formation d'hydroxyméthylcytosine (5-hmC). Ce processus est d'une grande importance dans la régulation de l'expression des gènes. Trois hydroxylases, les enzymes TET 1-3 (translocation dix-onze), participent au processus d'hydroxylation de 5mC dans les cellules de mammifères. Le 5-hmC résultant est un intermédiaire important dans le processus de déméthylation de l'ADN. La diminution significative du niveau de méthylation des îlots CpG dans le génome semble également être d'une importance capitale. Jusqu'à présent, le rôle du 5mC, et donc l'activité des enzymes TET dans le processus de vieillissement, n'a pas été clairement défini. Des études antérieures ont montré qu'il peut jouer un rôle important dans le développement et le vieillissement de l'organisme. Dans la vie d'une femme, les conséquences du processus de vieillissement se manifestent le plus sévèrement pendant la ménopause. La carence en hormones sexuelles détermine un certain nombre de processus se produisant également dans les voies urinaires inférieures. Les œstrogènes sont un régulateur essentiel de la fonction physiologique du vagin. 40 à 60% des femmes ménopausées se plaignent de modifications atrophiques de l'épithélium vaginal (VVA - atrophie vulvo-vaginale). Les oestrogènes topiques vaginaux sont actuellement « l'étalon-or » de la thérapie VVA. Le mécanisme d'action moléculaire des œstrogènes repose sur leur activation des récepteurs aux œstrogènes ER-alpha et ER-bêta situés dans l'enveloppe nucléaire des cellules des organes cibles. Une fois que le ligand se lie au récepteur approprié, une cascade de signaux activant les facteurs de transcription de liaison à la chromatine appropriés est déclenchée. À la suite de ce processus, l'expression des gènes impliqués dans les processus de prolifération, de différenciation ainsi que d'apoptose change. Par conséquent, l'administration locale d'œstrogènes est la plus efficace pour améliorer l'état physiologique de l'épithélium de la muqueuse vaginale. La question se pose, comment les déficiences hormonales apparaissant en période de ménopause affectent les changements épigénétiques du génome et, par conséquent, la modification de l'expression des gènes liée aux processus de vieillissement de l'organisme ? L'utilisation de l'hormonothérapie affecte-t-elle la régulation de l'expression des gènes par des modifications du niveau de méthylation du génome ? La détermination du niveau de méthylation totale dans les cellules de la muqueuse vaginale peut-elle servir de marqueur de l'avancement du processus de vieillissement ? De plus, l'évaluation du degré de déméthylation du génome des cellules de la muqueuse vaginale en analysant le niveau d'expression des gènes codant pour les enzymes TET 1-3 et le niveau total de 5mC permettra-t-il de caractériser les changements épigénétiques survenant chez les femmes ménopausées ? Est-il possible d'identifier des gènes spécifiques dont l'expression dépendante de la méthylation régule le vieillissement ? L'obtention de réponses à de telles questions peut contribuer à comprendre le rôle de l'épigénome dans le processus de vieillissement des cellules et ouvrir de nouvelles possibilités pour la mise en œuvre de thérapies plus efficaces. Il est également crucial que l'épithélium vaginal ne soit généralement pas exposé à des facteurs environnementaux connus influençant le cours du vieillissement (par ex. rayonnement UV), et donc les changements épigénétiques observés dans les cellules épithéliales vaginales devraient refléter l'impact des troubles hormonaux sur le mécanisme moléculaire du vieillissement.