Aspectos Genéticos do Envelhecimento Vaginal

A expectativa de vida depende de vários fatores diferentes, dos quais apenas cerca de 20 a 30% são geneticamente determinados. A esmagadora maioria são determinantes não genéticos. Um dos mecanismos propostos para explicar esse fenômeno de envelhecimento está relacionado à variabilidade do epigenoma. A regulação epigenética baseia-se principalmente na metilação/desmetilação da citosina no DNA e na modificação das proteínas histonas. A metilação do DNA, ao contrário da modificação das proteínas histonas, é uma mudança permanente, cujos efeitos podem ser muito distantes, e os padrões de metilação são fixados durante as divisões celulares subsequentes. Este tipo de modificação epigenética desempenha um papel importante em uma variedade de processos celulares, como diferenciação, transformação e envelhecimento. As mais comumente metiladas são as citosinas dentro de duas sequências de nucleotídeos no DNA chamadas ilhas CpG. Numerosos estudos confirmam a redução relacionada à idade nos níveis de metilcitosina (5-mC) no genoma nuclear e mitocondrial de células em vários tecidos. As enzimas que catalisam esse processo pertencem à família das metiltransferases (DNMTs). A metilação da citosina parece ser um dos processos-chave no envelhecimento tecidual. Dependendo do tipo de tecido e da região do DNA, ocorre aumento ou diminuição da metilação da citosina com a idade. O principal processo de desmetilação passiva e ativa é a hidroximetilação da metilcitosina levando à formação de hidroximetilcitosina (5-hmC). Este processo é de grande importância na regulação da expressão gênica. Três hidroxilases, enzimas TET 1-3 (translocação ten-onze), participam do processo de hidroxilação a 5mC em células de mamíferos. O 5-hmC resultante é um importante intermediário no processo de desmetilação do DNA. A diminuição significativa no nível de metilação da ilha CpG no genoma também parece ser de importância fundamental. Até agora, o papel do 5mC e, portanto, a atividade das enzimas TET no processo de envelhecimento, não foi claramente definido. Estudos anteriores mostraram que pode desempenhar um papel importante no desenvolvimento e envelhecimento do corpo. Na vida da mulher, as consequências do processo de envelhecimento se manifestam de forma mais intensa durante a menopausa. A deficiência de hormônios sexuais determina uma série de processos que ocorrem também no trato urinário inferior. Os estrogênios são um regulador essencial da função fisiológica da vagina. 40-60% das mulheres na pós-menopausa queixam-se de alterações atróficas no epitélio vaginal (VVA - atrofia vulvovaginal). Os estrogênios tópicos vaginais são atualmente o "padrão ouro" na terapia VVA. O mecanismo molecular de ação dos estrogênios é baseado na ativação dos receptores de estrogênio ER-alfa e ER-beta localizados no envelope nuclear de células em órgãos-alvo. Depois que o ligante se liga ao receptor apropriado, uma cascata de sinais ativando os fatores de transcrição de ligação à cromatina apropriados é desencadeada. Como resultado desse processo, altera-se a expressão de genes envolvidos nos processos de proliferação, diferenciação e apoptose. Portanto, a administração local de estrogênios é a mais eficaz para melhorar a condição fisiológica do epitélio da mucosa vaginal. Surge a pergunta: como as deficiências hormonais que aparecem no período da menopausa afetam as mudanças epigenéticas no genoma e, consequentemente, a modificação da expressão gênica relacionada aos processos de envelhecimento do organismo? O uso de terapia hormonal afeta a regulação da expressão gênica por meio de mudanças no nível de metilação do genoma? A determinação do nível de metilação total nas células da mucosa vaginal pode servir como marcador do avanço do processo de envelhecimento? Adicionalmente, a avaliação do grau de desmetilação do genoma das células da mucosa vaginal, analisando o nível de expressão dos genes que codificam as enzimas TET 1-3 e o nível total de 5mC, permitirá caracterizar alterações epigenéticas que ocorrem em mulheres na menopausa? É possível identificar genes específicos cuja expressão dependente de metilação regula o envelhecimento? A obtenção de respostas para tais questões pode contribuir para a compreensão do papel do epigenoma no processo de envelhecimento das células, abrindo novas possibilidades para a implementação de terapias mais eficazes. Também é crucial que o epitélio vaginal geralmente não seja exposto a fatores ambientais conhecidos que influenciam o curso do envelhecimento (p. radiação ultravioleta) e, portanto, as alterações epigenéticas observadas nas células epiteliais vaginais devem refletir o impacto dos distúrbios hormonais no mecanismo molecular do envelhecimento.