Genetyczne aspekty starzenia się pochwy

Oczekiwana długość życia zależy od wielu różnych czynników, z których tylko około 20-30% jest uwarunkowanych genetycznie. Zdecydowana większość to uwarunkowania niegenetyczne. Jeden z proponowanych mechanizmów wyjaśniających to zjawisko starzenia się jest związany ze zmiennością epigenomu. Regulacja epigenetyczna opiera się głównie na metylacji/demetylacji cytozyny w DNA oraz modyfikacji białek histonowych. Metylacja DNA, w przeciwieństwie do modyfikacji białek histonowych, jest zmianą trwałą, której skutki mogą być bardzo odległe, a wzorce metylacji utrwalają się podczas kolejnych podziałów komórkowych. Ten typ modyfikacji epigenetycznej odgrywa ważną rolę w różnych procesach komórkowych, takich jak różnicowanie, transformacja i starzenie. Najczęściej metylowane są cytozyny w obrębie dwóch sekwencji nukleotydowych w DNA, zwane wyspami CpG. Liczne badania potwierdzają związane z wiekiem obniżenie poziomu metylocytozyny (5-mC) zarówno w genomie jądrowym, jak i mitochondrialnym komórek w różnych tkankach. Enzymy katalizujące ten proces należą do rodziny metylotransferaz (DNMT). Metylacja cytozyny wydaje się być jednym z kluczowych procesów starzenia się tkanek. W zależności od rodzaju tkanki i regionu DNA wraz z wiekiem następuje wzrost lub spadek metylacji cytozyny. Głównym procesem zarówno pasywnej, jak i aktywnej demetylacji jest hydroksymetylacja metylocytozyny prowadząca do powstania hydroksymetylocytozyny (5-hmC). Proces ten ma ogromne znaczenie w regulacji ekspresji genów. Trzy hydroksylazy, enzymy TET 1-3 (translokacja dziesięć-jedenaście), biorą udział w procesie hydroksylacji 5mC w komórkach ssaków. Powstały 5-hmC jest ważnym związkiem pośrednim w procesie demetylacji DNA. Kluczowe wydaje się również znaczne obniżenie poziomu metylacji wysp CpG w genomie. Do tej pory rola 5mC, a tym samym aktywność enzymów TET w procesie starzenia nie została jednoznacznie określona. Wcześniejsze badania wykazały, że może odgrywać ważną rolę w rozwoju i starzeniu się organizmu. W życiu kobiety konsekwencje procesu starzenia najdotkliwiej objawiają się w okresie menopauzy. Niedobór hormonów płciowych determinuje szereg procesów zachodzących również w dolnych drogach moczowych. Estrogeny są niezbędnym regulatorem fizjologicznej funkcji pochwy. 40-60% kobiet po menopauzie skarży się na zmiany zanikowe nabłonka pochwy (VVA - vulvovaginal atrophy). Dopochwowe miejscowe estrogeny są obecnie „złotym standardem” w terapii VVA. Molekularny mechanizm działania estrogenów opiera się na aktywacji przez nie receptorów estrogenowych ER-alfa i ER-beta znajdujących się w otoczce jądrowej komórek w narządach docelowych. Po związaniu ligandu z odpowiednim receptorem uruchamiana jest kaskada sygnałów aktywujących odpowiednie czynniki transkrypcyjne wiążące chromatynę. W wyniku tego procesu zmienia się ekspresja genów biorących udział w procesach proliferacji, różnicowania oraz apoptozy. Dlatego miejscowe podawanie estrogenów jest najskuteczniejsze w poprawie stanu fizjologicznego nabłonka błony śluzowej pochwy. Powstaje pytanie, w jaki sposób niedobory hormonalne pojawiające się w okresie menopauzy wpływają na zmiany epigenetyczne w genomie, a w konsekwencji na modyfikację ekspresji genów związaną z procesami starzenia organizmu? Czy stosowanie terapii hormonalnej wpływa na regulację ekspresji genów poprzez zmiany poziomu metylacji genomu? Czy oznaczenie poziomu całkowitej metylacji w komórkach błony śluzowej pochwy może być markerem zaawansowania procesu starzenia? Dodatkowo, czy ocena stopnia demetylacji genomu komórek błony śluzowej pochwy poprzez analizę poziomu ekspresji genów kodujących enzymy TET 1-3 oraz całkowitego poziomu 5mC pozwoli scharakteryzować zmiany epigenetyczne zachodzące u kobiet w okresie menopauzy? Czy możliwe jest zidentyfikowanie konkretnych genów, których ekspresja zależna od metylacji reguluje starzenie? Uzyskanie odpowiedzi na te pytania może przyczynić się do zrozumienia roli epigenomu w procesie starzenia się komórek i otworzyć nowe możliwości wdrażania skuteczniejszych terapii. Istotne jest również, aby nabłonek pochwy nie był na ogół narażony na działanie znanych czynników środowiskowych wpływających na przebieg procesu starzenia (np. promieniowanie UV), a zatem obserwowane zmiany epigenetyczne w komórkach nabłonka pochwy powinny odzwierciedlać wpływ zaburzeń hormonalnych na molekularny mechanizm starzenia.