Genetische Aspekte des vaginalen Alterns

Die Lebenserwartung hängt von einer Reihe verschiedener Faktoren ab, von denen jedoch nur etwa 20–30 % genetisch bedingt sind. Die überwiegende Mehrheit sind nicht genetische Determinanten. Einer der vorgeschlagenen Mechanismen zur Erklärung dieses Alterungsphänomens hängt mit der Variabilität des Epigenoms zusammen. Die epigenetische Regulation basiert hauptsächlich auf der Methylierung/Demethylierung von Cytosin in der DNA und der Modifikation von Histonproteinen. Im Gegensatz zur Modifikation von Histonproteinen handelt es sich bei der DNA-Methylierung um eine permanente Veränderung, deren Auswirkungen sehr weit entfernt sein können und deren Methylierungsmuster bei nachfolgenden Zellteilungen fixiert werden. Diese Art der epigenetischen Modifikation spielt eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl zellulärer Prozesse wie Differenzierung, Transformation und Alterung. Am häufigsten methyliert sind Cytosine innerhalb von zwei Nukleotidsequenzen in der DNA, die als CpG-Inseln bezeichnet werden. Zahlreiche Studien bestätigen die altersbedingte Verringerung des Methylcitosinspiegels (5 mC) sowohl im Kern- als auch im Mitochondriengenom von Zellen in verschiedenen Geweben. Die Enzyme, die diesen Prozess katalysieren, gehören zur Familie der Methyltransferasen (DNMTs). Die Methylierung von Cytosin scheint einer der Schlüsselprozesse bei der Gewebealterung zu sein. Abhängig von der Art des Gewebes und der DNA-Region kommt es mit zunehmendem Alter zu einer Zunahme oder Abnahme der Cytosin-Methylierung. Der Hauptprozess sowohl der passiven als auch der aktiven Demethylierung ist die Hydroxymethylierung von Methylcytosin, die zur Bildung von Hydroxymethylcytosin (5-hmC) führt. Dieser Prozess ist für die Regulierung der Genexpression von großer Bedeutung. Drei Hydroxylasen, TET 1-3-Enzyme (Ten-Eleven-Translokation), sind am 5mC-Hydroxylierungsprozess in Säugetierzellen beteiligt. Das resultierende 5-hmC ist ein wichtiges Zwischenprodukt im Prozess der DNA-Demethylierung. Von zentraler Bedeutung scheint auch die deutliche Abnahme des Methylierungsgrads der CpG-Inseln im Genom zu sein. Bisher ist die Rolle von 5mC und damit die Aktivität der TET-Enzyme im Alterungsprozess nicht eindeutig geklärt. Frühere Studien haben gezeigt, dass es eine wichtige Rolle bei der Entwicklung und Alterung des Körpers spielen kann. Im Leben einer Frau machen sich die Folgen des Alterungsprozesses in den Wechseljahren am deutlichsten bemerkbar. Der Mangel an Sexualhormonen bestimmt eine Reihe von Prozessen, die auch im unteren Harntrakt ablaufen. Östrogene sind ein wesentlicher Regulator der physiologischen Funktion der Vagina. 40-60 % der postmenopausalen Frauen klagen über atrophische Veränderungen des Vaginalepithels (VVA – vulvovaginale Atrophie). Vaginale topische Östrogene sind derzeit der „Goldstandard“ in der VVA-Therapie. Der molekulare Wirkungsmechanismus von Östrogenen basiert auf ihrer Aktivierung der Östrogenrezeptoren ER-alpha und ER-beta, die sich in der Kernhülle von Zellen in Zielorganen befinden. Nachdem der Ligand an den entsprechenden Rezeptor gebunden ist, wird eine Signalkaskade ausgelöst, die die entsprechenden Chromatin-bindenden Transkriptionsfaktoren aktiviert. Als Ergebnis dieses Prozesses verändert sich die Expression von Genen, die an den Prozessen der Proliferation, Differenzierung und Apoptose beteiligt sind. Daher ist die lokale Verabreichung von Östrogenen die wirksamste Verbesserung des physiologischen Zustands des Vaginalschleimhautepithels. Es stellt sich die Frage, wie sich hormonelle Defizite, die in der Menopause auftreten, auf epigenetische Veränderungen im Genom und damit auf die Veränderung der Genexpression im Zusammenhang mit Alterungsprozessen des Organismus auswirken. Beeinflusst der Einsatz einer Hormontherapie die Regulierung der Genexpression durch Veränderungen im Grad der Genommethylierung? Kann die Bestimmung des Gesamtmethylierungsgrads in Vaginalschleimhautzellen als Marker für das Fortschreiten des Alterungsprozesses dienen? Wird die Beurteilung des Demethylierungsgrads des Genoms von Vaginalschleimhautzellen durch die Analyse des Expressionsniveaus von Genen, die für TET-1-3-Enzyme kodieren, und des Gesamtniveaus von 5 mC darüber hinaus eine Charakterisierung epigenetischer Veränderungen ermöglichen, die bei Frauen in den Wechseljahren auftreten? Ist es möglich, spezifische Gene zu identifizieren, deren methylierungsabhängige Expression das Altern reguliert? Antworten auf solche Fragen können dazu beitragen, die Rolle des Epigenoms im Alterungsprozess von Zellen zu verstehen und neue Möglichkeiten für die Umsetzung wirksamerer Therapien zu eröffnen. Entscheidend ist auch, dass das Vaginalepithel generell keinen bekannten Umwelteinflüssen ausgesetzt ist, die den Alterungsverlauf beeinflussen (z.B. UV-Strahlung) und damit die beobachteten epigenetischen Veränderungen in Vaginalepithelzellen sollten den Einfluss hormoneller Störungen auf den molekularen Mechanismus des Alterns widerspiegeln.