NAUTILUS: OKI-179 Plus Binimetinib u pacientů s pokročilými solidními nádory v dráze RAS (fáze 1b) a melanomem mutovaným NRAS (fáze 2)

Kritéria pro zařazení:

• Fáze 1b: Solidní tumor refrakterní na standardní léčbu, pro který není k dispozici standardní léčba, nebo pokud pacient standardní léčbu odmítá
• Fáze 1b: Nádor má aktivační mutaci v dráze RAS potvrzenou kteroukoli místní nebo centrální laboratoří, mimo jiné včetně RAS, BRAF, NF1 a GNAQ/11
• Fáze 1b: Předchozí expozice inhibitoru MEK může být povolena na základě smlouvy se sponzorem
• Fáze 2: Histologicky potvrzený, metastatický melanom s potvrzenou mutací NRAS určenou validovanou soupravou pro detekci mutací NRAS provedenou v laboratoři certifikované Clinical Laboratory Improvement Annexs (CLIA)
• Fáze 2: Předchozí léčba ICI inhibitorem kontrolního bodu programované buněčné smrti 1 (PD-1) nebo ligandem programované smrti 1 (PD-L1), nebo která není vhodná pro tento typ terapie
• Fáze 2: Souhlas s biopsií nádoru nebo může poskytnout aktuální archivní vzorek biopsie nádoru (do 2 let)
• Fáze 2: Alespoň 1 měřitelná léze na základě RECIST verze 1.1
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1

• Normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 109/l
  • Krevní destičky ≥ 100 000/μL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl (nejméně 1 týden po komprimovaných červených krvinkách, pokud je to relevantní)
  • Celkový bilirubin v rámci ústavní ULN, pokud pacient nemá Gilbertův syndrom a nemá celkový bilirubin ≤ 2,5 × ústavní ULN
  • Alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤ 2,5 × institucionální ULN nebo < 5 × institucionální ULN v přítomnosti jaterních metastáz
  • Sérový kreatinin < 1,5 × ústavní ULN
• Všechny předchozí toxicity související s léčbou se musí vyřešit podle kritérií CTCAE verze 5.0 stupně ≤ 1, s výjimkou alopecie a endokrinopatií souvisejících s ICI léčených hormonální substituční terapií (např. tyreoiditida/hypotyreóza, hypofyzitida, diabetes mellitus 1. typu)
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %
• Schopný polykat a tolerovat perorální léky
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce

Kritéria vyloučení:

• Jakékoli z předchozích ošetření, jak je popsáno níže:

  • Velká operace do 28 dnů od C1D1
  • Chemoterapie nebo ozařování do 2 týdnů po C1D1
  • Vyšetřovací látky do 4 týdnů od C1D1 nebo < 5 poločasů, podle toho, co je kratší, nebo očekávaná toxicita nevyřešená podle kritérií CTCAE verze 5.0 stupně ≤ 1, s výjimkou alopecie a endokrinopatií souvisejících s ICI léčených hormonální substituční terapií
  • Předchozí inhibitory histonových deacetyláz, inhibitory MEK (pouze fáze 2), pan-deacetylační činidla nebo kyselina valproová pro léčbu rakoviny
  • Neléčená nebo symptomatická mozková metastáza. Pacienti s dříve léčenými metastázami v mozku, kteří neužívají kortikosteroidy a jsou klinicky stabilní, jsou způsobilí pro zařazení, stejně jako pacienti s malými (< 0,5 cm) neléčenými a asymptomatickými metastázami v mozku
• Známá přecitlivělost na binimetinib nebo jiné inhibitory MEK
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Současné aktivní malignity nebo předchozí malignity s < 2letým intervalem bez onemocnění v době zařazení. Pacienti s adekvátně resekovaným bazaliomem nebo spinocelulárním karcinomem kůže, karcinomem in situ děložního čípku nebo prsu, karcinomem prostaty stadia 1 nebo jinými zhoubnými nádory, které jsou podle úsudku zkoušejícího považovány za vyléčené předchozí terapií, se mohou zapsat bez ohledu na dobu diagnóza
• Jakýkoli závažný souběžný zdravotní nebo psychiatrický stav (včetně aktivní systémové infekce vyžadující intravenózní antibiotika, nekontrolovaný diabetes mellitus, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze nebo srdeční arytmie), které by podle úsudku zkoušejícího pacienta učinily nevhodným pro účast ve studii

• Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

  • Anamnéza akutního infarktu myokardu, akutních koronárních syndromů (včetně nestabilní anginy pectoris, bypassu koronární artérie, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před zahájením léčby ve studii
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání (stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo převodní abnormality < 6 měsíců před zahájením studijní léčby, s výjimkou lékařsky zvládnuté fibrilace síní nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie
  • Nekontrolovaná arteriální hypertenze navzdory lékařské péči
• Anamnéza nebo známky centrální serózní retinopatie (CSR), okluze retinální vény (RVO) nebo jakéhokoli očního onemocnění, které by bylo považováno za rizikový faktor pro CSR nebo RVO, jako je nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze
• Známé předchozí nebo současné závažné oční onemocnění, anamnéza operace katarakty do < 8 dnů, vážné oční trauma nebo nitrooční nebo oční operace jiné než refrakční (tj. LASIK, katarakta); pacienti s uveálním melanomem/enukleací oka v důsledku uveálního melanomu se mohou zapsat
• Pacienti, kteří mají neuromuskulární poruchy spojené se zvýšenou kreatinfosfokinázou (CPK; např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie) nebo zvýšené výchozí hladiny CPK (≥ 2. stupeň)
• Nedávná (≤ 90 dní) tromboembolická nebo cerebrovaskulární příhoda, jako je tranzitorní ischemická ataka, cerebrovaskulární příhoda nebo hemodynamicky významná (masivní nebo submasivní) hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie (DVT/PE) v anamnéze. Poznámka: Pacienti s DVT/PE, která nevede k hemodynamické nestabilitě, mohou být zařazeni do studie, pokud jsou antikoagulováni po dobu alespoň 4 týdnů. Poznámka: Zapsat se mohou pacienti s DVT/PE související se zavedenými katetry nebo jinými postupy
• Jakýkoli zdravotní stav, který by narušil podávání perorálních přípravků, jako je aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo nekontrolovaná nevolnost, zvracení nebo průjem
• Známá pozitivní sérologie na HIV a onemocnění související s AIDS s počtem CD4 < 350/ml a/nebo známou aktivní hepatitidou B nebo hepatitidou C. Testování před C1D1 není nutné
• Anamnéza nebo současný důkaz vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• QTcF korigovaný Fridericiovým vzorcem > 470 ms na screeningovém elektrokardiogramu (EKG)
• Pokračující medikace, která vede k významnému prodloužení QT intervalu
• Probíhající léčba, která je silným inhibitorem nebo induktorem cytochromu P450 3A4
• Probíhající medikace, která je silným inhibitorem P-glykoproteinu a citlivých substrátů