NAUTILUS: OKI-179 Plus Binimetinib in pazienti con tumori solidi avanzati nel percorso RAS (fase 1b) e melanoma con mutazione NRAS (fase 2)

Criterio di inclusione:

• Fase 1b: tumore solido refrattario al trattamento standard, per il quale non è disponibile alcuna terapia standard o se il paziente rifiuta la terapia standard
• Fase 1b: il tumore ha una mutazione attivante nel percorso RAS confermata da qualsiasi laboratorio locale o centrale, inclusi ma non limitati a RAS, BRAF, NF1 e GNAQ/11
• Fase 1b: l'esposizione precedente all'inibitore di MEK può essere consentita in base all'accordo con lo sponsor
• Fase 2: melanoma metastatico confermato istologicamente con una mutazione NRAS confermata determinata da un kit di rilevamento della mutazione NRAS convalidato eseguito in un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments)
• Fase 2: precedente trattamento ICI con un inibitore del checkpoint della morte cellulare programmata 1 (PD-1) o del ligando della morte programmata 1 (PD-L1), o non idoneo per questo tipo di terapia
• Fase 2: consenso per una biopsia tumorale o in grado di fornire un recente campione di biopsia tumorale d'archivio (entro 2 anni)
• Fase 2: Almeno 1 lesione misurabile basata su RECIST versione 1.1
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0 o 1

• Normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L
  • Piastrine ≥ 100.000/μL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (almeno 1 settimana dopo la concentrazione di globuli rossi, se applicabile)
  • Bilirubina totale all'interno dell'ULN istituzionale, a meno che il paziente non abbia la sindrome di Gilbert e abbia una bilirubina totale ≤ 2,5 × ULN istituzionale
  • Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 2,5 × ULN istituzionale o < 5 × ULN istituzionale in presenza di metastasi epatiche
  • Creatinina sierica < 1,5 × ULN istituzionale
• Tutte le tossicità correlate al trattamento precedente devono essersi risolte secondo i criteri CTCAE versione 5.0 di grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia e delle endocrinopatie correlate a ICI gestite con terapia ormonale sostitutiva (p. es., tiroidite/ipotiroidismo, ipofisite, diabete mellito di tipo 1)
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%
• In grado di deglutire e tollerare i farmaci per via orale
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi

Criteri di esclusione:

• Uno qualsiasi dei trattamenti precedenti, come descritto di seguito:

  • Chirurgia maggiore entro 28 giorni da C1D1
  • Chemioterapia o radiazioni entro 2 settimane da C1D1
  • Agenti sperimentali entro 4 settimane da C1D1 o <5 emivite, qualunque sia il più breve, o tossicità attesa non risolta secondo i criteri CTCAE versione 5.0 di grado ≤ 1, ad eccezione dell'alopecia e delle endocrinopatie correlate a ICI gestite con terapia ormonale sostitutiva
  • Precedenti inibitori delle istone deacetilasi, inibitori MEK (solo fase 2), agenti pan-deacetilanti o acido valproico per il trattamento del cancro
  • Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate che non assumono corticosteroidi e sono clinicamente stabili sono idonei per l'arruolamento, così come i pazienti con metastasi cerebrali piccole (<0,5 cm) non trattate e asintomatiche
• Ipersensibilità nota al binimetinib o ad altri inibitori di MEK
• Donne in gravidanza o allattamento
• Neoplasie attive concomitanti o precedenti neoplasie con intervallo libero da malattia <2 anni al momento dell'arruolamento. I pazienti con carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente resecati, carcinoma in situ della cervice o della mammella, carcinoma della prostata in stadio 1 o altri tumori maligni ritenuti curabili mediante terapia precedente a giudizio dello sperimentatore possono arruolarsi indipendentemente dal tempo di diagnosi
• Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica concomitante (inclusa infezione sistemica attiva che richieda antibiotici per via endovenosa, diabete mellito non controllato, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata o aritmia cardiaca) che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto alla partecipazione allo studio

• Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

  • Storia di infarto miocardico acuto, sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o impianto di stent) < 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Grado 2 o superiore), anamnesi o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione < 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione della fibrillazione atriale gestita dal punto di vista medico o della tachicardia parossistica sopraventricolare
  • Ipertensione arteriosa incontrollata nonostante la gestione medica
• Anamnesi o evidenza di retinopatia sierosa centrale (CSR), occlusione venosa retinica (RVO) o qualsiasi condizione oculare che possa essere considerata un fattore di rischio per CSR o RVO, come glaucoma non controllato o ipertensione oculare
• Pregressa o attuale malattia oftalmica grave, anamnesi di chirurgia della cataratta entro < 8 giorni, grave trauma oculare o chirurgia intraoculare o oculare diversa dalla chirurgia refrattiva (es. LASIK, cataratta); i pazienti con melanoma uveale/enucleazione oculare dovuta a melanoma uveale sono autorizzati a iscriversi
• Pazienti con disturbi neuromuscolari associati a livelli elevati di creatina fosfochinasi (CPK; ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale) o livelli elevati di CPK al basale (≥ Grado 2)
• Anamnesi di evento tromboembolico o cerebrovascolare recente (≤ 90 giorni) come attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (massiccia o sottomassiva) o embolia polmonare (TVP/EP). Nota: i pazienti con TVP/EP che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché siano anticoagulati per almeno 4 settimane. Nota: i pazienti con TVP/EP correlati a cateteri permanenti o altre procedure possono iscriversi
• Qualsiasi condizione medica che possa compromettere la somministrazione di agenti orali, come malattia infiammatoria intestinale attiva o nausea incontrollata, vomito o diarrea
• Sierologia positiva nota per malattia correlata all'HIV e all'AIDS con conta dei CD4 < 350/mL e/o epatite B o epatite C attiva nota. Non è richiesto il test prima di C1D1
• Anamnesi o evidenza attuale di sindrome congenita del QT lungo
• QTcF corretto con la formula di Fridericia > 470 msec all'elettrocardiogramma di screening (ECG)
• Farmaci in corso che portano a un significativo prolungamento dell'intervallo QT
• Farmaco in corso che è un forte inibitore o induttore del citocromo P450 3A4
• Trattamento in corso che è un forte inibitore della glicoproteina P e dei substrati sensibili