NAUTILUS: OKI-179 Plus Binimetinib hos patienter med avancerede solide tumorer i RAS-vejen (fase 1b) og NRAS-muteret melanom (fase 2)

Inklusionskriterier:

• Fase 1b: Solid tumor refraktær over for standardbehandling, for hvilken der ikke findes standardbehandling, eller hvis patienten nægter standardbehandling
• Fase 1b: Tumor har en aktiverende mutation i RAS-vejen bekræftet af ethvert lokalt eller centralt laboratorium, inklusive men ikke begrænset til RAS, BRAF, NF1 og GNAQ/11
• Fase 1b: Tidligere eksponering af MEK-hæmmere kan tillades i henhold til sponsoraftale
• Fase 2: Histologisk bekræftet, metastatisk melanom med en bekræftet NRAS-mutation bestemt af et valideret NRAS-mutationsdetektionskit udført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium
• Fase 2: Tidligere ICI-behandling med en programmeret celledød 1 (PD-1) eller programmeret dødsligand 1 (PD-L1) checkpoint-hæmmer, eller ikke egnet til denne type terapi
• Fase 2: Samtykke til en tumorbiopsi eller kan give en nylig arkiveret tumorbiopsiprøve (inden for 2 år)
• Fase 2: Mindst 1 målbar læsion baseret på RECIST version 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1

• Normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplader ≥ 100.000/μL
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (mindst 1 uge efter pakkede røde blodlegemer, hvis relevant)
  • Total bilirubin inden for institutionel ULN, medmindre patienten har Gilberts syndrom og har total bilirubin ≤ 2,5 × institutionel ULN
  • Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 × institutionel ULN eller < 5 × institutionel ULN i nærvær af levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,5 × institutionel ULN
• Alle tidligere behandlingsrelaterede toksiciteter skal være løst til CTCAE version 5.0-kriterier af grad ≤ 1, undtagen alopeci og ICI-relaterede endokrinopatier behandlet med hormonsubstitutionsterapi (f.eks. thyroiditis/hypothyroidisme, hypofysitis, diabetes mellitus type 1)
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• I stand til at sluge og tolerere oral medicin
• Forventet levetid ≥ 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

• Enhver af de tidligere behandlinger, som beskrevet nedenfor:

  • Større operation inden for 28 dage efter C1D1
  • Kemoterapi eller stråling inden for 2 uger efter C1D1
  • Undersøgelsesmidler inden for 4 uger efter C1D1 eller < 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortere, eller forventet toksicitet er ikke løst til CTCAE version 5.0 kriterier af grad ≤ 1, bortset fra alopeci og ICI-relaterede endokrinopatier behandlet med hormonsubstitutionsterapi
  • Tidligere histon-deacetylase-hæmmere, MEK-hæmmere (kun fase 2), pan-deacetyleringsmidler eller valproinsyre til behandling af cancer
  • Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser, som ikke er på kortikosteroider og er klinisk stabile, er berettigede til optagelse, ligesom patienter med små (< 0,5 cm) ubehandlede og asymptomatiske hjernemetastaser
• Kendt overfølsomhed over for binimetinib eller andre MEK-hæmmere
• Kvinder, der er gravide eller ammer
• Samtidig aktive maligniteter eller tidligere maligniteter med < 2-års sygdomsfrit interval på indskrivningstidspunktet. Patienter med tilstrækkeligt resekeret basal- eller pladecellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller brystet, trin 1 prostatacancer eller andre maligne sygdomme, der anses for at være helbredt ved forudgående terapi efter investigators vurdering, kan tilmeldes uanset tidspunktet for diagnose
• Enhver alvorlig samtidig medicinsk eller psykiatrisk tilstand (herunder aktiv systemisk infektion, der kræver intravenøs antibiotika, ukontrolleret diabetes mellitus, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension eller hjertearytmi), som efter investigatorens vurdering ville gøre patienten uegnet til undersøgelsesdeltagelse

• Nedsat kardiovaskulær funktion eller klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder en eller flere af følgende:

  • Anamnese med akut myokardieinfarkt, akutte koronare syndromer (inklusive ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastik eller stenting) < 6 måneder før start af undersøgelsesbehandling
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (grad 2 eller højere), anamnese eller aktuelle tegn på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsabnormitet < 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen, undtagen medicinsk behandlet atrieflimren eller paroxysmal supraventrikulær takykardi
  • Ukontrolleret arteriel hypertension trods medicinsk behandling
• Anamnese eller tegn på central serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusion (RVO) eller enhver øjenlidelse, der ville blive betragtet som en risikofaktor for CSR eller RVO, såsom ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension
• Kendt tidligere eller nuværende alvorlig oftalmisk sygdom, historie med kataraktkirurgi inden for < 8 dage, alvorlig øjentraume eller anden intraokulær eller okulær operation end refraktiv kirurgi (dvs. LASIK, grå stær); patienter med uveal melanom/øjenenukleation på grund af uveal melanom har tilladelse til at indskrive
• Patienter, der har neuromuskulære lidelser, der er forbundet med forhøjet kreatinfosfokinase (CPK; fx inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi) eller forhøjede baseline CPK-niveauer (≥ grad 2)
• Anamnese med nylig (≤ 90 dage) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hændelse, såsom forbigående iskæmisk anfald, cerebrovaskulær ulykke eller hæmodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyb venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Bemærk: Patienter med DVT/PE, der ikke resulterer i hæmodynamisk ustabilitet, kan tilmeldes, så længe de er antikoaguleret i mindst 4 uger. Bemærk: Patienter med DVT/PE relateret til indlagte katetre eller andre procedurer kan tilmeldes
• Enhver medicinsk tilstand, der ville hæmme administrationen af ​​orale midler, såsom aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller ukontrolleret kvalme, opkastning eller diarré
• Kendt positiv serologi for HIV- og AIDS-relateret sygdom med CD4-tal < 350/mL og/eller kendt aktiv hepatitis B eller hepatitis C. Testning før C1D1 er ikke påkrævet
• Anamnese eller aktuelle tegn på medfødt lang QT-syndrom
• QTcF korrigeret med Fridericias formel > 470 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Løbende medicinering, der fører til betydelig QT-forlængelse
• Løbende medicin, der er en stærk cytochrom P450 3A4-hæmmer eller inducer
• Løbende medicin, der er en stærk hæmmer af P-glykoprotein og følsomme substrater