NAUTILUS: OKI-179 Plus Binimetinib hos pasienter med avanserte solide svulster i RAS-banen (fase 1b) og NRAS-mutert melanom (fase 2)

Inklusjonskriterier:

• Fase 1b: Solid tumor motstandsdyktig mot standardbehandling, som ingen standardbehandling er tilgjengelig for, eller hvis pasienten nekter standardbehandling
• Fase 1b: Tumor har en aktiverende mutasjon i RAS-banen bekreftet av ethvert lokalt eller sentralt laboratorium, inkludert men ikke begrenset til RAS, BRAF, NF1 og GNAQ/11
• Fase 1b: Tidligere MEK-hemmereksponering kan tillates i henhold til sponsoravtale
• Fase 2: Histologisk bekreftet, metastatisk melanom med en bekreftet NRAS-mutasjon bestemt av et validert NRAS-mutasjonsdeteksjonssett utført i et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium
• Fase 2: Tidligere ICI-behandling med en programmert celledød 1 (PD-1) eller programmert dødsligand 1 (PD-L1) sjekkpunkthemmer, eller ikke kvalifisert for denne typen terapi
• Fase 2: Samtykke for en tumorbiopsi eller kan gi en nylig arkivert tumorbiopsiprøve (innen 2 år)
• Fase 2: Minst 1 målbar lesjon basert på RECIST versjon 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group ytelsesstatus på 0 eller 1

• Normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,5 × 109/L
  • Blodplater ≥ 100 000/μL
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (minst 1 uke etter pakkede røde blodceller, hvis aktuelt)
  • Totalt bilirubin innenfor institusjonell ULN, med mindre pasienten har Gilberts syndrom og har total bilirubin ≤ 2,5 × institusjonell ULN
  • Alaninaminotransferase og aspartataminotransferase ≤ 2,5 × institusjonell ULN eller < 5 × institusjonell ULN i nærvær av levermetastaser
  • Serumkreatinin < 1,5 × institusjonell ULN
• Alle tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter må ha løst seg etter CTCAE versjon 5.0-kriterier av grad ≤ 1, bortsett fra alopecia og ICI-relaterte endokrinopatier behandlet med hormonsubstitusjonsterapi (f.eks. tyreoiditt/hypotyreose, hypofysitt, diabetes mellitus type 1)
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %
• Kan svelge og tolerere orale medisiner
• Forventet levealder ≥ 3 måneder

Ekskluderingskriterier:

• Enhver av de tidligere behandlingene, som beskrevet nedenfor:

  • Større operasjon innen 28 dager etter C1D1
  • Kjemoterapi eller stråling innen 2 uker etter C1D1
  • Undersøkelsesmidler innen 4 uker etter C1D1 eller < 5 halveringstider, avhengig av hva som er kortere, eller forventet toksisitet ikke løst til CTCAE versjon 5.0-kriteriene av grad ≤ 1, bortsett fra alopecia og ICI-relaterte endokrinopatier behandlet med hormonsubstitusjonsterapi
  • Tidligere histondeacetylasehemmere, MEK-hemmere (kun fase 2), pan-deacetyleringsmidler eller valproinsyre for behandling av kreft
  • Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase. Pasienter med tidligere behandlet hjernemetastaser som ikke tar kortikosteroider og er klinisk stabile er kvalifisert for innrullering, det samme er pasienter med små (< 0,5 cm) ubehandlede og asymptomatiske hjernemetastaser
• Kjent overfølsomhet overfor binimetinib eller andre MEK-hemmere
• Kvinner som er gravide eller ammer
• Samtidige aktive maligniteter eller tidligere maligniteter med < 2-års sykdomsfritt intervall ved registreringstidspunktet. Pasienter med tilstrekkelig resekert basal- eller plateepitelkarsinom i huden, karsinom in situ i livmorhalsen eller brystet, stadium 1 prostatakreft eller andre maligne sykdommer som anses å være kurert ved tidligere behandling etter etterforskerens vurdering, kan meldes inn uavhengig av tidspunktet for diagnose
• Enhver alvorlig samtidig medisinsk eller psykiatrisk tilstand (inkludert aktiv systemisk infeksjon som krever intravenøs antibiotika, ukontrollert diabetes mellitus, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon eller hjertearytmi) som, etter etterforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for studiedeltakelse

• Nedsatt kardiovaskulær funksjon eller klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutt hjerteinfarkt, akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina, koronar bypassgraft, koronar angioplastikk eller stenting) < 6 måneder før start av studiebehandling
  • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (grad 2 eller høyere), historie eller nåværende bevis på klinisk signifikant hjertearytmi og/eller ledningsavvik < 6 måneder før start av studiebehandling, bortsett fra medisinsk behandlet atrieflimmer eller paroksysmal supraventrikulær takykardi
  • Ukontrollert arteriell hypertensjon til tross for medisinsk behandling
• Anamnese eller bevis på sentral serøs retinopati (CSR), retinal veneokklusjon (RVO) eller enhver øyelidelse som kan anses som en risikofaktor for CSR eller RVO, for eksempel ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon
• Kjent tidligere eller nåværende alvorlig oftalmisk sykdom, historie med kataraktkirurgi innen < 8 dager, alvorlig øyetraume eller intraokulær eller okulær kirurgi annet enn refraktiv kirurgi (dvs. LASIK, grå stær); pasienter med uveal melanom/øyeenukleasjon på grunn av uveal melanom har tillatelse til å melde seg inn
• Pasienter som har nevromuskulære lidelser som er assosiert med forhøyet kreatinfosfokinase (CPK; f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofi, amyotrofisk lateral sklerose, spinal muskelatrofi) eller forhøyede baseline CPK-nivåer (≥ grad 2)
• Anamnese med nylig (≤ 90 dager) tromboembolisk eller cerebrovaskulær hendelse som forbigående iskemisk angrep, cerebrovaskulær ulykke eller hemodynamisk signifikant (massiv eller submassiv) dyp venetrombose eller lungeemboli (DVT/PE). Merk: Pasienter med DVT/PE som ikke resulterer i hemodynamisk ustabilitet kan registreres så lenge de er antikoagulert i minst 4 uker. Merk: Pasienter med DVT/PE relatert til inneliggende katetre eller andre prosedyrer kan registreres
• Enhver medisinsk tilstand som vil svekke administreringen av orale midler, som aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller ukontrollert kvalme, oppkast eller diaré
• Kjent positiv serologi for HIV- og AIDS-relatert sykdom med CD4-tall < 350/mL og/eller kjent aktiv hepatitt B eller hepatitt C. Testing før C1D1 er ikke nødvendig
• Historie eller nåværende bevis på medfødt lang QT-syndrom
• QTcF korrigert med Fridericias formel > 470 msek på screening elektrokardiogram (EKG)
• Pågående medisinering som fører til betydelig QT-forlengelse
• Pågående medisinering som er en sterk cytokrom P450 3A4-hemmer eller induktor
• Pågående medisinering som er en sterk hemmer av P-glykoprotein og sensitive substrater