NAUTILUS: OKI-179 Plus Binimetinibi potilailla, joilla on edennyt kiinteitä kasvaimia RAS-reitillä (vaihe 1b) ja NRAS-mutatoitunut melanooma (vaihe 2)

Sisällyttämiskriteerit:

• Vaihe 1b: Kiinteä kasvain, joka ei kestä standardihoitoa, jolle ei ole saatavilla standardihoitoa tai jos potilas kieltäytyy tavanomaisesta hoidosta
• Vaihe 1b: Kasvaimessa on aktivoiva mutaatio RAS-reitillä, jonka mikä tahansa paikallinen tai keskuslaboratorio on vahvistanut, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen RAS, BRAF, NF1 ja GNAQ/11
• Vaihe 1b: Aiempi MEK-inhibiittorialtistus voidaan sallia sponsorisopimuksen mukaisesti
• Vaihe 2: Histologisesti vahvistettu, metastaattinen melanooma, jossa on vahvistettu NRAS-mutaatio, joka on määritetty validoidulla NRAS-mutaatioiden havaitsemissarjalla, joka on suoritettu Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioidussa laboratoriossa
• Vaihe 2: Aiempi ICI-hoito ohjelmoidun solukuoleman 1 (PD-1) tai ohjelmoidun kuoleman ligandin 1 (PD-L1) tarkistuspisteen estäjällä tai ei kelpaa tämäntyyppiseen hoitoon
• Vaihe 2: Suostumus kasvainbiopsiaan tai voi toimittaa tuoreen arkistoidun kasvainbiopsian (2 vuoden sisällä)
• Vaihe 2: Vähintään 1 mitattavissa oleva leesio RECIST-version 1.1 perusteella
• Itäisen osuuskunnan onkologiaryhmän suorituskykytila ​​on 0 tai 1

• Normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 × 109/l
  • Verihiutaleet ≥ 100 000/μl
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl (vähintään 1 viikko pakatun punasolujen jälkeen, jos mahdollista)
  • Kokonaisbilirubiini laitoksen ULN:n sisällä, paitsi jos potilaalla on Gilbertin oireyhtymä ja kokonaisbilirubiini on ≤ 2,5 × laitoksen ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 2,5 × laitoksen ULN tai < 5 × laitoksen ULN maksametastaasin läsnä ollessa
  • Seerumin kreatiniini < 1,5 × laitoksen ULN
• Kaikkien aikaisempien hoitoon liittyvien toksisuuksien on täytynyt olla ratkaistu CTCAE-version 5.0 kriteereillä, luokka ≤ 1, paitsi kaljuuntuminen ja ICI:hen liittyvät endokrinopatiat, joita hoidetaan hormonikorvaushoidolla (esim. kilpirauhastulehdus/kilpirauhasen vajaatoiminta, hypofysiitti, tyypin 1 diabetes mellitus)
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %
• Pystyy nielemään ja sietämään suun kautta otettavia lääkkeitä
• Elinajanodote ≥ 3 kuukautta

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aiemmista hoidoista, kuten alla on kuvattu:

  • Suuri leikkaus 28 päivän sisällä C1D1:stä
  • Kemoterapia tai sädehoito 2 viikon sisällä C1D1:stä
  • Tutkittavat aineet 4 viikon sisällä C1D1:stä tai < 5 puoliintumisajasta, sen mukaan kumpi on lyhyempi, tai odotettu toksisuus ei ratkennut CTCAE-version 5.0 kriteereihin, luokka ≤ 1, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja ICI:hen liittyviä endokrinopatioita, joita hoidetaan hormonikorvaushoidolla
  • Aiemmat histonideasetylaasi-inhibiittorit, MEK-estäjät (vain vaihe 2), pan-deasetyloivat aineet tai valproiinihappo syövän hoitoon
  • Hoitamaton tai oireinen aivometastaasi. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasi, jotka eivät käytä kortikosteroideja ja jotka ovat kliinisesti stabiileja, ovat kelvollisia osallistumaan koulutukseen, samoin kuin potilaat, joilla on pieniä (< 0,5 cm) hoitamattomia ja oireettomia aivoetäpesäkkeitä.
• Tunnettu yliherkkyys binimetinibille tai muille MEK-estäjille
• Raskaana olevat tai imettävät naiset
• Samanaikaiset aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet tai aiemmat pahanlaatuiset kasvaimet, joiden sairausvapaa aika on alle 2 vuotta ilmoittautumishetkellä. Potilaat, joilla on riittävästi leikattu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan tai rintasyöpä in situ, vaiheen 1 eturauhassyöpä tai muut pahanlaatuiset kasvaimet, joiden katsotaan tutkijan harkinnan mukaan parantuneet aikaisemmalla hoidolla, voivat ilmoittautua tutkimusajankohdasta riippumatta. diagnoosi
• Mikä tahansa vakava samanaikainen lääketieteellinen tai psykiatrinen tila (mukaan lukien aktiivinen systeeminen infektio, joka vaatii suonensisäisiä antibiootteja, hallitsematon diabetes mellitus, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti tai sydämen rytmihäiriö), joka tutkijan arvion mukaan tekisi potilaan sopimattoman osallistumaan tutkimukseen

• Sydän- ja verisuonijärjestelmän vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmin akuutti sydäninfarkti, akuutit sepelvaltimooireyhtymät (mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) < 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (aste 2 tai korkeampi), historia tai nykyinen näyttö kliinisesti merkittävästä sydämen rytmihäiriöstä ja/tai johtumishäiriöstä < 6 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista, lukuun ottamatta lääketieteellisesti hoidettua eteisvärinää tai paroksysmaalista supraventrikulaarista takykardiaa
  • Hallitsematon valtimoverenpaine lääkehoidosta huolimatta
• Anamnees tai näyttöä keskushermostoisesta retinopatiasta (CSR), verkkokalvon laskimotukosta (RVO) tai mistä tahansa silmäsairaudesta, jota voitaisiin pitää CSR:n tai RVO:n riskitekijänä, kuten hallitsematon glaukooma tai silmän verenpainetauti
• Tunnettu aiempi tai nykyinen vakava silmäsairaus, aiemmin tehty kaihileikkaus alle 8 päivän sisällä, vakava silmävamma tai muu silmänsisäinen tai silmäleikkaus kuin taittokirurgia (ts. LASIK, kaihi); potilaat, joilla on uveaalisen melanooman aiheuttama silmän enukleooma, voivat ilmoittautua
• Potilaat, joilla on hermo-lihashäiriöitä, jotka liittyvät kohonneeseen kreatiinifosfokinaasiarvoon (CPK; esim. tulehduksellinen myopatia, lihasdystrofia, amyotrofinen lateraaliskleroosi, spinaalinen lihasatrofia) tai kohonneita CPK-arvoja lähtötilanteessa (≥ aste 2)
• Aiempi (≤ 90 päivää) tromboembolinen tai aivoverisuonitapahtuma, kuten ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivoverisuonihäiriö tai hemodynaamisesti merkittävä (massiivinen tai submassiivinen) syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia (DVT/PE). Huomautus: Potilaat, joilla on DVT/PE, joka ei johda hemodynaamiseen epävakauteen, voivat ilmoittautua, kunhan heille annetaan antikoagulanttihoitoa vähintään 4 viikon ajan. Huomautus: Potilaat, joilla on kestokatetreihin tai muihin toimenpiteisiin liittyvä DVT/PE, voivat ilmoittautua mukaan
• Mikä tahansa sairaus, joka heikentää suun kautta otettavien aineiden antamista, kuten aktiivinen tulehduksellinen suolistosairaus tai hallitsematon pahoinvointi, oksentelu tai ripuli
• Tunnettu positiivinen serologia HIV:n ja AIDSiin liittyvien sairauksien suhteen, kun CD4-määrä on < 350/ml ja/tai tunnettu aktiivinen hepatiitti B tai hepatiitti C. Testaus ennen C1D1:tä ei ole tarpeen
• Aiemmat tai nykyiset todisteet synnynnäisestä pitkän QT-oireyhtymästä
• QTcF korjattu Friderician kaavalla > 470 ms seulontasähkökardiogrammissa (EKG)
• Jatkuva lääkitys, joka johtaa merkittävään QT-ajan pidentymiseen
• Käynnissä oleva lääkitys, joka on vahva sytokromi P450 3A4:n estäjä tai indusoija
• Käynnissä oleva lääkitys, joka on voimakas P-glykoproteiinin ja herkkien substraattien estäjä