NAUTILUS: OKI-179 plus binimetinib bij patiënten met vergevorderde solide tumoren in de RAS-route (fase 1b) en NRAS-gemuteerd melanoom (fase 2)

Inclusiecriteria:

• Fase 1b: solide tumor ongevoelig voor standaardbehandeling, waarvoor geen standaardtherapie beschikbaar is, of als de patiënt standaardtherapie weigert
• Fase 1b: Tumor heeft een activerende mutatie in de RAS-route bevestigd door elk lokaal of centraal laboratorium, inclusief maar niet beperkt tot RAS, BRAF, NF1 en GNAQ/11
• Fase 1b: Voorafgaande blootstelling aan MEK-remmers kan worden toegestaan ​​volgens de sponsorovereenkomst
• Fase 2: histologisch bevestigd, gemetastaseerd melanoom met een bevestigde NRAS-mutatie bepaald door een gevalideerde NRAS-mutatiedetectiekit uitgevoerd in een door Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium
• Fase 2: eerdere ICI-behandeling met een geprogrammeerde celdood 1 (PD-1) of geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1) checkpointremmer, of komt niet in aanmerking voor dit type therapie
• Fase 2: Toestemming voor een tumorbiopsie of kan een recent gearchiveerd tumorbiopsiemonster verstrekken (binnen 2 jaar)
• Fase 2: Minimaal 1 meetbare laesie op basis van RECIST versie 1.1
• Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1

• Normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 × 109/L
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/μL
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl (minstens 1 week na verpakte rode bloedcellen, indien van toepassing)
  • Totaal bilirubine binnen instelling ULN, tenzij patiënt het syndroom van Gilbert heeft en totaal bilirubine ≤ 2,5 × instelling ULN
  • Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 2,5 × institutionele ULN of < 5 × institutionele ULN in aanwezigheid van levermetastasen
  • Serumcreatinine < 1,5 × institutionele ULN
• Alle eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten moeten zijn opgelost volgens de criteria van CTCAE versie 5.0 van graad ≤ 1, behalve alopecia en ICI-gerelateerde endocrinopathieën die worden behandeld met hormoonvervangende therapie (bijv. thyroïditis/hypothyreoïdie, hypofysitis, diabetes mellitus type 1)
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%
• Kan orale medicatie slikken en verdragen
• Levensverwachting ≥ 3 maanden

Uitsluitingscriteria:

• Een van de eerdere behandelingen, zoals hieronder beschreven:

  • Grote operatie binnen 28 dagen na C1D1
  • Chemotherapie of bestraling binnen 2 weken na C1D1
  • Onderzoeksmiddelen binnen 4 weken na C1D1 of < 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, of verwachte toxiciteit niet opgelost volgens CTCAE versie 5.0-criteria van Graad ≤ 1, behalve voor alopecia en ICI-gerelateerde endocrinopathieën die worden behandeld met hormoonsubstitutietherapie
  • Eerdere histondeacetylaseremmers, MEK-remmers (alleen fase 2), pan-deacetyleringsmiddelen of valproïnezuur voor de behandeling van kanker
  • Onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen die geen corticosteroïden gebruiken en klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor inschrijving, evenals patiënten met kleine (< 0,5 cm) onbehandelde en asymptomatische hersenmetastasen
• Bekende overgevoeligheid voor binimetinib of andere MEK-remmers
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
• Gelijktijdige actieve maligniteiten of eerdere maligniteiten met < 2 jaar ziektevrij interval op het moment van inschrijving. Patiënten met adequaat gereseceerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de cervix of borst, stadium 1 prostaatkanker of andere maligniteiten waarvan wordt aangenomen dat ze zijn genezen door eerdere therapie naar het oordeel van de onderzoeker, kunnen zich inschrijven ongeacht het tijdstip van diagnose
• Elke ernstige gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening (inclusief actieve systemische infectie die intraveneuze antibiotica vereist, ongecontroleerde diabetes mellitus, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornissen) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname aan het onderzoek

• Verminderde cardiovasculaire functie of klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct, acute coronaire syndromen (waaronder onstabiele angina, coronaire bypasstransplantaat, coronaire angioplastiek of stenting) < 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Symptomatisch congestief hartfalen (graad 2 of hoger), voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van klinisch significante hartritmestoornissen en/of geleidingsstoornissen < 6 maanden voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, behalve medisch behandeld atriumfibrilleren of paroxismale supraventriculaire tachycardie
  • Ongecontroleerde arteriële hypertensie ondanks medische behandeling
• Geschiedenis of bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR), retinale veneuze occlusie (RVO) of een oogaandoening die als een risicofactor voor CSR of RVO zou worden beschouwd, zoals ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie
• Bekende eerdere of huidige ernstige oogziekte, voorgeschiedenis van cataractchirurgie binnen < 8 dagen, ernstig oogtrauma, of intraoculaire of oculaire chirurgie anders dan refractieve chirurgie (d.w.z. LASIK, staar); patiënten met oogmelanoom/oogenucleatie als gevolg van oogmelanoom mogen zich inschrijven
• Patiënten met neuromusculaire aandoeningen die verband houden met verhoogde creatinefosfokinase (CPK; bijv. inflammatoire myopathieën, spierdystrofie, amyotrofische laterale sclerose, spinale musculaire atrofie) of verhoogde baseline CPK-waarden (≥ Graad 2)
• Voorgeschiedenis van recente (≤ 90 dagen) trombo-embolische of cerebrovasculaire voorvallen zoals voorbijgaande ischemische aanval, cerebrovasculair accident of hemodynamisch significante (massieve of submassieve) diepe veneuze trombose of longembolie (DVT/PE). Opmerking: Patiënten met DVT/PE die niet leiden tot hemodynamische instabiliteit kunnen worden ingeschreven zolang ze gedurende ten minste 4 weken antistolling krijgen. Opmerking: Patiënten met DVT/PE gerelateerd aan verblijfskatheters of andere procedures kunnen zich inschrijven
• Elke medische aandoening die de toediening van orale middelen zou belemmeren, zoals actieve inflammatoire darmziekte of ongecontroleerde misselijkheid, braken of diarree
• Bekende positieve serologie voor HIV- en AIDS-gerelateerde ziekte met CD4-telling < 350/ml en/of bekende actieve hepatitis B of hepatitis C. Testen voorafgaand aan C1D1 is niet vereist
• Geschiedenis of actueel bewijs van aangeboren lang QT-syndroom
• QTcF gecorrigeerd met de formule van Fridericia > 470 msec op screening-elektrocardiogram (ECG)
• Doorlopende medicatie die leidt tot significante QT-verlenging
• Doorlopende medicatie die een sterke cytochroom P450 3A4-remmer of -inductor is
• Lopende medicatie die een sterke remmer is van P-glycoproteïne en gevoelige substraten