NAUTILUS: Binimetynib OKI-179 Plus u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi w szlaku RAS (faza 1b) i czerniakiem z mutacją NRAS (faza 2)

Kryteria przyjęcia:

• Faza 1b: Guz lity oporny na standardowe leczenie, dla którego nie jest dostępna standardowa terapia lub jeśli pacjent odmawia standardowej terapii
• Faza 1b: Guz ma mutację aktywującą w szlaku RAS potwierdzoną przez dowolne lokalne lub centralne laboratorium, w tym między innymi RAS, BRAF, NF1 i GNAQ/11
• Faza 1b: Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor MEK może być dozwolona na mocy umowy ze sponsorem
• Faza 2: Potwierdzony histologicznie czerniak z przerzutami z potwierdzoną mutacją NRAS określoną za pomocą zwalidowanego zestawu do wykrywania mutacji NRAS przeprowadzonego w laboratorium certyfikowanym przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA)
• Faza 2: Wcześniejsze leczenie ICI inhibitorem punktu kontrolnego programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub liganda programowanej śmierci 1 (PD-L1) lub niekwalifikujące się do tego typu terapii
• Faza 2: Zgoda na biopsję guza lub dostarczenie aktualnej archiwalnej próbki biopsji guza (w ciągu 2 lat)
• Faza 2: Co najmniej 1 mierzalna zmiana na podstawie RECIST w wersji 1.1
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1

• Prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 × 109/l
  • Płytki krwi ≥ 100 000/μl
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl (co najmniej 1 tydzień po zastosowaniu koncentratu krwinek czerwonych, jeśli dotyczy)
  • Stężenie bilirubiny całkowitej mieści się w zakresie ULN w placówce, chyba że pacjent ma zespół Gilberta i bilirubina całkowita ≤ 2,5 × ULN w placówce
  • Aminotransferaza alaninowa i aminotransferaza asparaginianowa ≤ 2,5 × GGN w placówce lub < 5 × GGN w placówce w obecności przerzutów do wątroby
  • Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 × GGN w placówce
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem musiały ustąpić zgodnie z kryteriami CTCAE wersja 5.0 stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i endokrynopatii związanych z ICI, leczonych hormonalną terapią zastępczą (np. zapalenie/niedoczynność tarczycy, zapalenie przysadki, cukrzyca typu 1)
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%
• Potrafi połykać i tolerować leki doustne
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące

Kryteria wyłączenia:

• Dowolny z wcześniejszych zabiegów, jak opisano poniżej:

  • Poważna operacja w ciągu 28 dni od C1D1
  • Chemioterapia lub radioterapia w ciągu 2 tygodni od C1D1
  • Czynniki badane w ciągu 4 tygodni C1D1 lub < 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, lub oczekiwana toksyczność nie została sklasyfikowana zgodnie z kryteriami CTCAE wersja 5.0 stopnia ≤ 1, z wyjątkiem łysienia i endokrynopatii związanych z ICI leczonych hormonalną terapią zastępczą
  • Wcześniejsze inhibitory deacetylazy histonowej, inhibitory MEK (tylko faza 2), środki pan-deacetylujące lub kwas walproinowy stosowane w leczeniu raka
  • Nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, którzy nie przyjmują kortykosteroidów i są stabilni klinicznie, kwalifikują się do włączenia do badania, podobnie jak pacjenci z małymi (< 0,5 cm) nieleczonymi i bezobjawowymi przerzutami do mózgu
• Znana nadwrażliwość na binimetynib lub inne inhibitory MEK
• Kobiety w ciąży lub karmiące
• Współistniejące aktywne nowotwory złośliwe lub wcześniejsze nowotwory złośliwe z <2-letnią przerwą wolną od choroby w momencie włączenia do badania. Pacjentki z prawidłowo wyciętym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym skóry, rakiem in situ szyjki macicy lub piersi, rakiem prostaty w 1. diagnoza
• Każdy współistniejący ciężki stan medyczny lub psychiatryczny (w tym czynna infekcja ogólnoustrojowa wymagająca dożylnego podawania antybiotyków, niekontrolowana cukrzyca, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub zaburzenia rytmu serca), które w ocenie badacza czynią pacjenta niezdolnym do udziału w badaniu

• Upośledzona funkcja układu krążenia lub klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, ostre zespoły wieńcowe (w tym niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie aortalno-wieńcowe, angioplastyka wieńcowa lub stentowanie) < 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca (stopień 2 lub wyższy), historia lub aktualne dowody klinicznie istotnych zaburzeń rytmu serca i/lub zaburzeń przewodzenia < 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, z wyjątkiem leczonego medycznie migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze pomimo postępowania medycznego
• Historia lub dowód centralnej retinopatii surowiczej (CSR), niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub jakiejkolwiek choroby oczu, która byłaby uważana za czynnik ryzyka CSR lub RVO, takiej jak niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne
• Znana wcześniejsza lub obecna poważna choroba oczu, operacja zaćmy w wywiadzie w ciągu < 8 dni, poważny uraz oka lub operacja wewnątrzgałkowa lub oczna inna niż chirurgia refrakcyjna (tj. LASIK, zaćma); pacjenci z czerniakiem błony naczyniowej oka/wyłuszczeniem oka z powodu czerniaka błony naczyniowej oka mogą się zapisać
• Pacjenci z zaburzeniami nerwowo-mięśniowymi związanymi ze zwiększoną aktywnością fosfokinazy kreatynowej (CPK; np. miopatie zapalne, dystrofia mięśniowa, stwardnienie zanikowe boczne, rdzeniowy zanik mięśni) lub zwiększoną wyjściową aktywnością CPK (stopień ≥ 2.)
• Historia niedawnego (≤ 90 dni) zdarzenia zakrzepowo-zatorowego lub naczyniowo-mózgowego, takiego jak przemijający napad niedokrwienny, incydent naczyniowo-mózgowy lub istotna hemodynamicznie (masywna lub submasywna) zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna (DVT/PE). Uwaga: Pacjenci z ZŻG/ZP, który nie powoduje niestabilności hemodynamicznej, mogą zostać włączeni do badania, o ile są leczeni przeciwzakrzepowo przez co najmniej 4 tygodnie. Uwaga: Pacjenci z ZŻG/ZP związanymi z założonym na stałe cewnikiem lub innymi procedurami mogą zostać włączeni
• Jakikolwiek stan chorobowy, który utrudniałby podawanie środków doustnych, taki jak czynna choroba zapalna jelit lub niekontrolowane nudności, wymioty lub biegunka
• Znany dodatni wynik badań serologicznych w kierunku choroby związanej z HIV i AIDS z liczbą CD4 < 350/ml i/lub znanym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Test przed C1D1 nie jest wymagany
• Historia lub obecne dowody na wrodzony zespół długiego QT
• QTcF skorygowany wzorem Fridericia > 470 ms na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG)
• Trwałe przyjmowanie leków, które prowadzi do znacznego wydłużenia odstępu QT
• Trwałe przyjmowanie leków, które są silnymi inhibitorami lub induktorami cytochromu P450 3A4
• W trakcie leczenia, który jest silnym inhibitorem P-glikoproteiny i wrażliwych substratów