NAUTILUS: OKI-179 plus Binimetinib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren im RAS-Signalweg (Phase 1b) und NRAS-mutiertem Melanom (Phase 2)

Einschlusskriterien:

• Phase 1b: Solider Tumor, der gegenüber der Standardbehandlung refraktär ist, für den keine Standardtherapie verfügbar ist oder wenn der Patient die Standardtherapie ablehnt
• Phase 1b: Der Tumor hat eine aktivierende Mutation im RAS-Signalweg, die von einem lokalen oder zentralen Labor bestätigt wurde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf RAS, BRAF, NF1 und GNAQ/11
• Phase 1b: Eine frühere Exposition gegenüber MEK-Inhibitoren kann gemäß Sponsor-Vereinbarung erlaubt sein
• Phase 2: Histologisch bestätigtes, metastasiertes Melanom mit einer bestätigten NRAS-Mutation, die mit einem validierten NRAS-Mutationsnachweis-Kit bestimmt wurde, das in einem Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifizierten Labor durchgeführt wurde
• Phase 2: Vorherige ICI-Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor des programmierten Zelltods 1 (PD-1) oder des programmierten Todesliganden 1 (PD-L1) oder ungeeignet für diese Art der Therapie
• Phase 2: Zustimmung zu einer Tumorbiopsie oder kann eine aktuelle archivierte Tumorbiopsieprobe bereitstellen (innerhalb von 2 Jahren)
• Phase 2: Mindestens 1 messbare Läsion basierend auf RECIST Version 1.1
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1

• Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 109/l
  • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (mindestens 1 Woche nach Erythrozytenkonzentrat, falls zutreffend)
  • Gesamtbilirubin innerhalb des institutionellen ULN, es sei denn, der Patient hat das Gilbert-Syndrom und das Gesamtbilirubin ≤ 2,5 × institutionelle ULN
  • Alaninaminotransferase und Aspartataminotransferase ≤ 2,5 × institutioneller ULN oder < 5 × institutioneller ULN bei Vorhandensein von Lebermetastasen
  • Serumkreatinin < 1,5 × institutioneller ULN
• Alle früheren behandlungsbedingten Toxizitäten müssen nach den Kriterien der CTCAE-Version 5.0 von Grad ≤ 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie und ICI-bedingten Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden (z. B. Thyreoiditis/Hypothyreose, Hypophysitis, Diabetes mellitus Typ 1).
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %
• Kann orale Medikamente schlucken und vertragen
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate

Ausschlusskriterien:

• Jede der vorherigen Behandlungen, wie unten beschrieben:

  • Größere Operation innerhalb von 28 Tagen nach C1D1
  • Chemotherapie oder Bestrahlung innerhalb von 2 Wochen nach C1D1
  • Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen nach C1D1 oder < 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, oder erwartete Toxizität nicht gemäß CTCAE-Version 5.0-Kriterien von Grad ≤ 1 gelöst, mit Ausnahme von Alopezie und ICI-bedingten Endokrinopathien, die mit einer Hormonersatztherapie behandelt werden
  • Frühere Histon-Deacetylase-Hemmer, MEK-Hemmer (nur Phase 2), Pan-Deacetylierungsmittel oder Valproinsäure zur Behandlung von Krebs
  • Unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen, die keine Kortikosteroide einnehmen und klinisch stabil sind, können aufgenommen werden, ebenso wie Patienten mit kleinen (< 0,5 cm), unbehandelten und asymptomatischen Hirnmetastasen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Binimetinib oder anderen MEK-Inhibitoren
• Frauen, die schwanger sind oder stillen
• Begleitende aktive Malignome oder frühere Malignome mit < 2 Jahren krankheitsfreiem Intervall zum Zeitpunkt der Einschreibung. Patienten mit adäquat reseziertem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust, Prostatakrebs im Stadium 1 oder anderen bösartigen Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes durch eine vorherige Therapie geheilt wurden, können unabhängig vom Zeitpunkt aufgenommen werden Diagnose
• Jede schwere gleichzeitige medizinische oder psychiatrische Erkrankung (einschließlich aktiver systemischer Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert, unkontrollierter Diabetes mellitus, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck oder Herzrhythmusstörungen), die den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würden

• Beeinträchtigte Herz-Kreislauf-Funktion oder klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akutem Myokardinfarkt, akutem Koronarsyndrom (einschließlich instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, Koronarangioplastie oder Stent) < 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung
  • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad 2 oder höher), Anamnese oder aktuelle Anzeichen von klinisch signifikanten Herzrhythmusstörungen und/oder Leitungsstörungen < 6 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, außer medizinisch behandeltem Vorhofflimmern oder paroxysmaler supraventrikulärer Tachykardie
  • Unkontrollierte arterielle Hypertonie trotz medizinischer Behandlung
• Anamnese oder Anzeichen einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer Augenerkrankung, die als Risikofaktor für eine CSR oder RVO gelten würde, wie z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie
• Bekannte frühere oder aktuelle schwere Augenerkrankung, Kataraktoperation in der Vorgeschichte innerhalb von < 8 Tagen, schweres Augentrauma oder andere intraokulare oder okulare Operationen als refraktive Operationen (d. h. LASIK, Katarakt); Patienten mit Aderhautmelanom/Augenenukleation aufgrund eines Aderhautmelanoms dürfen sich anmelden
• Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen, die mit erhöhter Kreatinphosphokinase (CPK; z. B. entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe Lateralsklerose, spinale Muskelatrophie) oder erhöhten Ausgangs-CPK-Spiegeln (≥ Grad 2) einhergehen
• Vorgeschichte eines kürzlichen (≤ 90 Tage) thromboembolischen oder zerebrovaskulären Ereignisses wie transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Unfall oder hämodynamisch signifikante (massive oder submassive) tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie (TVT/LE). Hinweis: Patienten mit TVT/LE, die nicht zu hämodynamischer Instabilität führen, können aufgenommen werden, solange sie mindestens 4 Wochen lang antikoaguliert werden. Hinweis: Patienten mit TVT/PE im Zusammenhang mit Verweilkathetern oder anderen Verfahren können sich anmelden
• Jeder medizinische Zustand, der die Verabreichung oraler Wirkstoffe beeinträchtigen würde, wie z. B. eine aktive entzündliche Darmerkrankung oder unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall
• Bekannte positive Serologie für HIV- und AIDS-bedingte Erkrankungen mit CD4-Zahl < 350/ml und/oder bekannter aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C. Tests vor C1D1 sind nicht erforderlich
• Anamnese oder aktueller Nachweis eines angeborenen Long-QT-Syndroms
• QTcF korrigiert mit der Fridericia-Formel > 470 ms im Screening-Elektrokardiogramm (EKG)
• Laufende Medikation, die zu einer signifikanten QT-Verlängerung führt
• Laufende Medikation, die ein starker Cytochrom P450 3A4-Inhibitor oder -Induktor ist
• Laufende Medikation, die ein starker Inhibitor von P-Glykoprotein und empfindlichen Substraten ist