FLUOPANC-trial – Fluorescenčně řízená chirurgie nádorů pankreatu a žlučovodů pomocí cRGD-ZW800-1 (FLUOPANC)

Rakovina slinivky je jednou z nejčastějších příčin úmrtí ve Spojených státech. S mediánem přežití kratším než 6 měsíců je prognóza velmi špatná. Po diagnóze se míra přežití po 1 a 5 letech pohybuje kolem 25 % a 10 %. Chirurgická resekce je jedinou kurativní léčbou, ale také vede k relativně nízkému přežití a současnému riziku recidivy v závislosti na stadiu. Ve stejném řádu se nachází i karcinom žlučových cest, lze jej klasifikovat podle lokalizace v játrech nebo mimo ně, extrahepatální nádory žlučovodů jsou anatomicky hodně příbuzné s nádory pankreatu, chirurgická léčba je proto často stejná: (částečná) resekce pankreatu. Během operace je obtížné odlišit maligní a benigní tkáň, zvláště pokud byli pacienti léčeni neoadjuvantně. V současné době je fluorescenční zobrazování v blízké infračervené oblasti technikou s velkým potenciálem pro osvětlení důležitých struktur během operace. Intravenózně mohou být injikovány fluorescenční látky, které se pak specificky navážou na maligní buňky nebo struktury související s nádorem, jako je stroma nebo krevní cévy, a emitují světlo v blízkém infračerveném spektru (700-900 nm). Díky speciálně vybaveným kamerovým systémům se tak nádory doslova rozsvítí a chirurg může nádory během operace v reálném čase kompletně odstranit. cRGD-ZW800-1 je nově vyvinuté fluorescenční činidlo, které se váže na integriny, které jsou spojeny s neoangiogenezí, a má potenciál zviditelnit nádorové buňky ve slinivce břišní během chirurgického zákroku za účelem dosažení kompletnějších chirurgických (R0) resekcí.

Cíle studie:

• Posoudit proveditelnost, bezpečnost a snášenlivost cRGD-ZW800-1 pro vizualizaci pankreatických karcinomů, perihilárních nebo distálních cholangiokarcinomů a pokud jsou přítomny asociované metastatické lymfatické uzliny a jejich vzdálené metastázy v reálném čase pomocí specifických NIR fluorescenčních zobrazovacích systémů.
• Stanovení optimální dávky a dávkovacího intervalu jedné intravenózní bolusové injekce cRGD-ZW800-1 pro intraoperační NIR zobrazení

Studovat design:

Otevřená studie s rozsahem dávek a optimálním výběrem dávky (intervalu) s dvoufaktorovým designem. Celkem bude zařazeno 20 pacientů s diagnózou maligního nádoru pankreatu nebo distálních/hilárních žlučovodů, kteří jsou způsobilí k chirurgické resekci s neoadjuvantní léčbou nebo bez ní. Tito pacienti budou rozděleni do čtyř dávkovacích a jedné expanzní kohorty: kohorta 1 (0,05 mg/kg, 2-4 hodiny před intervencí), kohorta 2 (0,05 mg/kg, 14-24 hodin před intervencí), kohorta 3 (0,10 mg /kg, 2-4h před intervencí), kohorta 4 (0,1 mg/kg, 14-24h před intervencí) a kohorta 5 (expanzní kohorta). Pacienti jsou zahrnuti, pokud splnili kritéria pro zařazení/vyloučení, a budou vyšetřeni během předoperačního vyšetření k operaci.

Studijní populace: Pacienti s neoadjuvantní léčbou nebo bez ní způsobilí k chirurgické resekci v Leiden University Medical Center (LUMC) histologicky prokázaných maligních nádorů hlavy, krku a ocasu pankreatu. Stejně tak pacienti s histologicky prokázanými nádory perihilárních a distálních žlučovodů (extrahepatální cholangiokarcinomy) s neoadjuvantní léčbou i bez ní.

Intervence: Jedna bolusová injekce cRGD-ZW800-1 2-24 hodin před operací. Intraoperační hodnocení in vivo NIR-fluorescence nádoru, lymfatických uzlin, možných vzdálených metastáz a souvisejících anatomických struktur. Po resekci ex-vivo hodnocení NIR-fluorescence všech resekovaných tkání na makroskopii, bochnících chleba a mikroskopických preparátech.

Vyšetřovaný lék: Intravenózní jednorázová bolusová injekce cíleného NIR fluoroforu cRGD-ZW800-1. Tento cílený 800nm ​​zwitteriontový fluorofor vyvinutý oddělením nemocniční farmacie v LUMC sestává z fluoroforu ZW800-1 konjugovaného s cRGD peptidem.

Zobrazování: Intraoperační zobrazování bude provedeno alespoň jedním z následujících fluorescenčních zobrazovacích systémů pro blízké infračervené záření (NIR) s označením CE: Zobrazovací platforma Quest Spectrum (v2/3.0) pro otevřené procedury systém Olympus nebo Karl-Storz pro diagnostickou laparoskopii nebo Intuitivní chirurgický Da Vinci Xi (režim Firefly) pro minimálně invazivní roboticky asistované procedury. Pomocí NIR-zobrazovacího systému lze vyhodnotit potenciální fluorescenční signál nádoru. Platforma Quest Spectrum bude dále využita také pro hodnocení ex-vivo fluorescence resekované tkáně na zadním stole (Back table imaging) a patologickém oddělení (ex-vivo imaging), které bude prováděno během a po každém výkonu.