FLUOPANC-Studie – Fluoreszenz-geführte Chirurgie von Bauchspeicheldrüsen- und Gallengangstumoren unter Verwendung von cRGD-ZW800-1 (FLUOPANC)

Bauchspeicheldrüsenkrebs ist eine der häufigsten Todesursachen in den Vereinigten Staaten. Mit einer medianen Überlebenszeit von weniger als 6 Monaten ist die Prognose sehr schlecht. Nach der Diagnose liegen die 1- und 5-Jahres-Überlebensraten bei etwa 25 % bzw. 10 %. Die chirurgische Resektion ist die einzige kurative Behandlung, führt aber je nach Stadium auch zu einem relativ niedrigen Überlebens- und Rezidivrisiko. In der gleichen Größenordnung findet sich auch Gallengangskrebs, er kann nach Lokalisation innerhalb oder außerhalb der Leber eingeteilt werden, extrahepatische Gallengangstumoren sind anatomisch stark mit Bauchspeicheldrüsentumoren verwandt, die operative Behandlung ist daher oft gleich: (teilweise) Pankreasresektion. Während einer Operation ist es schwierig, zwischen bösartigem und gutartigem Gewebe zu unterscheiden, insbesondere wenn Patienten neoadjuvant behandelt wurden. Derzeit ist die Nahinfrarot-Fluoreszenzbildgebung eine Technik mit großem Potenzial, um wichtige Strukturen während der Operation zu beleuchten. Fluoreszierende Substanzen können intravenös injiziert werden, die sich dann spezifisch an bösartige Zellen oder tumorassoziierte Strukturen wie Stroma oder Blutgefäße anlagern und Licht im nahen Infrarotspektrum (700–900 nm) emittieren. So leuchten Tumore mit speziell ausgestatteten Kamerasystemen förmlich auf und der Chirurg kann die Tumore während der Operation in Echtzeit vollständig entfernen. cRGD-ZW800-1 ist ein neu entwickelter fluoreszierender Wirkstoff, der an Integrine bindet, die mit Neoangiogenese assoziiert sind, und das Potenzial hat, Tumorzellen in der Bauchspeicheldrüse während der Operation besser sichtbar zu machen, um vollständigere chirurgische (R0) Resektionen zu erreichen.

Ziele der Studie:

• Bewertung der Machbarkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von cRGD-ZW800-1 zur Visualisierung von Pankreaskarzinomen, perihilären oder distalen Cholangiokarzinomen und, falls vorhanden, assoziierten metastasierenden Lymphknoten und deren Fernmetastasen in Echtzeit unter Verwendung spezifischer NIR-Fluoreszenz-Bildgebungssysteme.
• Bestimmung der optimalen Dosis und des Dosisintervalls einer einzelnen intravenösen Bolusinjektion von cRGD-ZW800-1 für die intraoperative NIR-Bildgebung

Studiendesign:

Open-Label-Dosisbereichs- und optimale Dosis- (Intervall-) Auswahlstudie mit zweifaktoriellem Design. Insgesamt 20 Patienten, bei denen ein bösartiger Tumor der Bauchspeicheldrüse oder der distalen/hilaren Gallengänge diagnostiziert wurde und die für eine chirurgische Resektion mit oder ohne neoadjuvante Behandlung in Frage kommen, werden aufgenommen. Diese Patienten werden auf vier Dosierungs- und eine Expansionskohorte verteilt: Kohorte 1 (0,05 mg/kg, 2–4 h vor Intervention), Kohorte 2 (0,05 mg/kg, 14–24 h vor Intervention), Kohorte 3 (0,10 mg /kg, 2–4 h vor Intervention), Kohorte 4 (0,1 mg/kg, 14–24 h vor Intervention) und Kohorte 5 (Erweiterungskohorte). Patienten werden eingeschlossen, wenn sie die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen, und werden während der präoperativen Aufarbeitung für die Operation untersucht.

Studienpopulation: Patienten mit oder ohne neoadjuvante Behandlung, die für eine chirurgische Resektion am Leiden University Medical Centre (LUMC) von histologisch nachgewiesenen bösartigen Tumoren des Kopfes, Halses und Schwanzes der Bauchspeicheldrüse in Frage kommen. Sowie Patienten mit histologisch nachgewiesenen Tumoren der perihilären und distalen Gallenwege (extrahepatische Cholangiokarzinome) mit oder ohne neoadjuvante Behandlung.

Intervention: Einzelne Bolusinjektion von cRGD-ZW800-1 2–24 h vor der Operation. Intraoperative In-vivo-Beurteilung der NIR-Fluoreszenz von Tumor, Lymphknoten, möglichen Fernmetastasen und anatomisch verwandten Strukturen. Nach Resektion Ex-vivo-Beurteilung der NIR-Fluoreszenz aller resezierten Gewebe, auf Makroskopie, Brotlaib und mikroskopischen Objektträgern.

Prüfpräparat: Intravenöse Einzelbolusinjektion des zielgerichteten NIR-Fluorophors cRGD-ZW800-1. Dieses zielgerichtete zwitterionische 800-nm-Fluorophor, das von der Krankenhausapothekenabteilung des LUMC entwickelt wurde, besteht aus dem Fluorophor ZW800-1, das an das cRGD-Peptid konjugiert ist.

Bildgebung: Die intraoperative Bildgebung wird mit mindestens einem der folgenden Nahinfrarot (NIR)-Fluoreszenzbildgebungssysteme mit CE-Kennzeichnung durchgeführt: Quest Spectrum Bildgebungsplattform (v2/3.0) für offene Verfahren, das Olympus- oder Karl-Storz-System für die diagnostische Laparoskopie oder das Intuitive Surgical Da Vinci Xi (Firefly-Modus) für minimal-invasive robotergestützte Verfahren. Mit einem NIR-Bildgebungssystem kann ein potentielles Fluoreszenzsignal des Tumors ausgewertet werden. Darüber hinaus wird die Quest Spectrum-Plattform auch zur Bewertung der Ex-vivo-Fluoreszenz von reseziertem Gewebe auf dem Hintertisch (Back-Table-Bildgebung) und der Pathologieabteilung (Ex-vivo-Bildgebung) verwendet, die während und nach jedem Eingriff durchgeführt werden soll.