Diagnóza, léčba, prevence a vzdělávání diabetu v Guineji-Bissau (BCGTODM)

SOUVISLOSTI Nedostatek lékařské infrastruktury a zdravotní výchovy je jasný v celé Guineji-Bissau v západní Africe. Kromě pilotních studií z hlavního města Bissau, které prokázaly špatnou glykemickou kontrolu a vysokou mortalitu, způsobenou především neléčeným diabetem 2. typu (T2D), je prevalence diabetu z velké části neznámá. Pacienti si léčbu, včetně inzulinu, nemohou snadno dovolit. Je zapotřebí lepší zdravotní výchova, levnější strategie prevence a léčby.

Důležité je, že údaje ukazují, že vakcína Bacillus Calmette Guerin (BCG) má klíčové nespecifické účinky na zdraví, které přesahují prevenci cílového onemocnění tuberkulózy. Navíc v USA bylo prokázáno, že revakcinace BCG snižuje hemoglobin-A1c (HbA1c) u lidí s diabetem typu 1 (T1D). Dosud nebyly provedeny žádné takové studie u subjektů T2D.

Přesné cesty nespecifických účinků BCG se stále zkoumají, ale může to být způsobeno zvýšením bazálních systémových hladin cytokinů typu 1 a imunitních buněk a indukcí epigenetických modifikací v buňkách vrozené imunity, což vede ke zvýšení pro - zánětlivé reakce na nesouvisející patogeny. Tyto modifikace jsou doprovázeny změnami v metabolismu glukózy, zvýšením aerobní glykolýzy, stavem vysoké utilizace glukózy. V randomizované studii z USA u pacientů s T1D snížil BCG HbA1c blízko normálním hladinám. Byl pozorován systémový posun v metabolismu glukózy od oxidativní fosforylace k aerobní glykolýze. BCG očkování by proto mohlo být potenciálně levným a bezpečným nástrojem k prevenci T2D v prostředí s omezenými zdroji.

V Guineji-Bissau bylo provedeno pouze několik studií diabetu u pacientů s tuberkulózou, HIV, dvojčat a na místní diabetologické klinice. Nedávno studie identifikovala závažný nedostatek prevence, léčby a vzdělávání diabetu. BCG očkování by tak mohlo být velmi cenným nástrojem k prevenci (a možná i léčbě) diabetu v zemích s nízkými příjmy, jako je Guinea-Bissau.

Studie zároveň naznačují, že dlouhodobý zánět může předpovídat dysmetabolismus, nezávisle na tom, zda je člověk štíhlý nebo obézní. Chronický zánět je důležitým rysem inzulinové rezistence a T2D, u kterých specifické prozánětlivé cytokiny řídí onemocnění.

Důvodem pro tuto studii v Guineji-Bissau je proto otestovat, zda by BCG vakcinace mohla snížit hladiny HbA1c a zmírnit zánět pozorovaný u jedinců s prediabetem, a tím zabránit progresi do zjevného T2D.

CÍL STUDIE Provést randomizovanou studii ke zkoumání metabolických účinků dvou BCG vakcinací s odstupem 4 týdnů u osob s prediabetem. Metabolický stav je monitorován během studie a souvisí se zánětlivými biomarkery.

HLAVNÍ HYPOTÉZA Poskytnutí dvou BCG vakcinací s odstupem 4 týdnů jedincům s prediabetem ve srovnání s placebem je spojeno s nižšími hladinami glukózy/hba1c nalačno po 3 letech sledování.

DEFINICE Prediabetes: F-glukóza mezi 5,6-6,9 mmol/l nebo HbA1c mezi 39-47 mmol/l. Nad těmito hladinami je diabetes.

VYŠETŘENÍ A VELIKOST VZORKU

Cílem je provést randomizovanou studii ke zkoumání metabolických účinků dvou BCG vakcinací s odstupem 4 týdnů u dospělých jedinců s prediabetem. Pacienti s prediabetem budou částečně identifikováni ve studii prevalence diabetu prováděné před zkouškou.

Účastníci jsou sledováni po dobu 3 po sobě jdoucích let, přičemž F-glukóza a hba1c se měří každé 3 měsíce.

Metabolický stav je monitorován měřením metabolických markerů (glukóza, hbalc, inzulín, leptin, adiponektin) a jejich porovnáním se zánětlivými markery (IL-6, IL-10, IL-33, TNFa) před a po zkoušce.

Krev pro pokročilé metabolické a zánětlivé biomarkery bude shromážděna a uložena ve zmrazeném stavu (-40C) v Guineji-Bissau v National Health Laboratory (LNSP), než bude přepravena na univerzitu v Coimbře v Portugalsku k analýze.

Velikost vzorku: Pokud se předpokládá po 3 letech sledování snížení průměrné F-glukózy ze 7,0 mmol/l na 6,0, bylo by potřeba 63 účastníků v každé skupině s potencí 80 % a alfa 0,05. Zahrnutí celkem 200 účastníků s prediabetem do této BCG studie by nám proto mělo poskytnout vhodnou velikost vzorku, rovněž s přihlédnutím ke ztrátě sledování.

PROSTŘEDÍ Zkoušku bude provádět tým Bandim Health Project (BHP) v Bissau (www.bandim.org). Od roku 1978 zde BHP provozuje systém zdravotního a demografického dohledu (HDSS).

Národní diabetologická klinika (NDC): Je jedinou diabetologickou klinikou v Guineji-Bissau, která se nachází v oblasti studie BHP, kde bude probíhat studie. Klinika je polosoukromá a provozuje ji Guinean Diabetes Association (ANDD).

METODY Výzkumníci pozvou 200 jedinců s prediabetem. Pokud účastníci splní kritéria pro zařazení/vyloučení, budou vzorky krve nalačno odebrány týmovou sestrou. Klinické záznamy budou obsahovat demografické charakteristiky, anamnézu pacienta, antropometrii, klinická měření, receptury, diagnózy a přítomnost diabetických ran. Hodnotí se stav jizev po vakcinaci BCG a neštovic.

Sledování: Účastníci budou odvoláni k hodnocení každé tři měsíce během tříleté studie, kde budou vyšetřovatelé měřit hladiny F-glukózy a HbA1c.

Glykemické analýzy: Hladiny F-glukózy budou měřeny pomocí Accu-Chek Aviva. Hb1Ac se bude měřit na přístroji Bayer's A1CNow.

Biomarkery: Na začátku a každých 6 měsíců během sledování budou vyšetřovatelé měřit metabolické (glukóza, hbalc, inzulín, leptin, adiponektin) a zánětlivé markery (Il-6, IL-10, IL-33, TNFa).

Správa dat: Po randomizaci dostanou účastníci kartičku s unikátním číslem studie, kterou si musí přinést pro usnadnění identifikace. Všechny informace budou zadány v RedCap.

STATISTIKA Účinek BCG na F-glukózu a hba1c bude proveden pomocí Poissonových regresních modelů a doby do T2D diagnózy pomocí Coxovy regrese. Analýzy budou provedeny celkově, podle pohlaví a úrovní před cukrovkou. Bude zkoumáno, zda předchozí BCG-scaring ovlivňuje intervenci.

ETICKÉ ÚVAHY Protokol byl schválen guinejskými etickými komisemi. Před zápisem bude získán informovaný písemný souhlas.

VÝBOR PRO BEZPEČNOST ÚDAJŮ A MONITOROVÁNÍ Bude zřízena z odborníka na diabetes a statistika a dalšího člena.

NOVINKA A VÝZNAM Lepší strategie prevence a léčby diabetu jsou naléhavě potřeba. Pokud bude zkouška úspěšná, bude představovat významné zlepšení kontroly diabetu a za velmi nízkou cenu. V podstatě se správnými manipulačními technikami lze BCG podávat kdekoli, dokonce i v oblastech s nejvíce omezenými zdroji.

SPONZOR: BHP a University of Coimbra (UC) jsou oba sponzory studie a protokol napsali společně. UC je tedy také spoluodpovědnou stranou.