Diabetesdiagnos, hantering, förebyggande och utbildning i Guinea-Bissau (BCGTODM)

BAKGRUND Bristen på medicinsk infrastruktur och hälsoutbildning är tydlig över hela Guinea-Bissau, Västafrika. Förutom pilotstudier från huvudstaden Bissau, som visar på dålig glykemisk kontroll och hög dödlighet, främst på grund av obehandlad typ 2-diabetes (T2D), är diabetesprevalensen i stort sett okänd. Patienter har inte lätt råd med behandling, inklusive insulin. Bättre hälsoutbildning, billigare förebyggande och behandlingsstrategier behövs.

Viktigt är att data visar att Bacillus Calmette Guerin (BCG)-vaccinet har viktiga ospecifika hälsoeffekter, långt utöver förebyggande av målsjukdomen tuberkulos. I USA har det dessutom visat sig att BCG-revaccination sänker hemoglobin-A1c (HbA1c) hos personer med typ-1-diabetes (T1D). Ändå har inga sådana studier gjorts i T2D-ämnen.

De exakta vägarna för de ospecifika effekterna av BCG undersöks fortfarande, men det kan bero på en ökning av basala systemiska nivåer av typ 1-cytokiner och immunceller och induktion av epigenetiska modifieringar i de medfödda immuncellerna, vilket leder till ökad pro -inflammatoriska svar mot obesläktade patogener. Dessa modifieringar åtföljs av förändringar i glukosmetabolism, ökande aerob glykolys, ett tillstånd av högt glukosutnyttjande. I den randomiserade studien från USA på T1D-patienter sänkte BCG HbA1c nära normala nivåer. En systemisk förändring i glukosmetabolismen från oxidativ fosforylering till aerob glykolys observerades. BCG-vaccination kan därför potentiellt vara ett billigt och säkert verktyg för att förhindra T2D i resursbegränsade miljöer.

I Guinea-Bissau har endast ett par diabetesstudier utförts på patienter med tuberkulos, hiv, tvillingar och på en lokal diabetesmottagning. Nyligen identifierade studien en allvarlig brist på diabetesförebyggande, hantering och utbildning. BCG-vaccination kan därför vara ett mycket värdefullt verktyg för att förebygga (och eventuellt behandla) diabetes i låginkomstländer som Guinea-Bissau.

Samtidigt tyder studier på att långvarig inflammation kan förutsäga dysmetabolism, oberoende av om man är mager eller fet. Kronisk inflammation är en viktig egenskap hos insulinresistens och T2D, där specifika proinflammatoriska cytokiner driver sjukdom.

Skälet för den aktuella studien i Guinea-Bissau är därför att testa om BCG-vaccination kan minska HbA1c-nivåer och lindra inflammation som observerats hos individer med pre-diabetes, och därigenom förhindra progression till uppenbar T2D.

SYFTE MED STUDIEN Genomför en randomiserad studie för att undersöka de metaboliska effekterna av två BCG-vaccinationer med fyra veckors mellanrum hos personer med pre-diabetes. Metabolisk status övervakas under försöket och relateras med inflammatoriska biomarkörer.

HUVUDHYPOTES Att ge två BCG-vaccinationer med fyra veckors mellanrum till personer med pre-diabetes, jämfört med placebo, är associerat med lägre fasteglukos/hba1c-nivåer vid 3 års uppföljning.

DEFINITIONER Pre-diabetes: F-glukos mellan 5,6-6,9 mmol/L eller HbA1c mellan 39-47mmol/L. Över dessa nivåer är diabetes.

UNDERSÖKNINGAR OCH PROVSTORLEK

Syftet är att genomföra en randomiserad studie för att undersöka de metaboliska effekterna av två BCG-vaccinationer med fyra veckors mellanrum hos vuxna personer som har pre-diabetes. Pre-diabetespatienterna kommer delvis att identifieras i en diabetesprevalensstudie som genomförs innan prövningen.

Deltagarna följs under 3 år i följd, med F-glukos och hba1c mäts var tredje månad.

Metabolisk status övervakas genom att mäta metaboliska markörer (glukos, hba1c, insulin, leptin, adiponectin) och relatera dessa med inflammatoriska markörer (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) före och efter försök.

Blodet för de avancerade metabola och inflammatoriska biomarkörerna kommer att samlas in och lagras i fruset tillstånd (-40C) i Guinea-Bissau vid National Health Laboratory (LNSP), innan det transporteras till Coimbra University, Portugal, för analyser.

Provstorlek: Om man vid 3 års uppföljning förväntar sig en minskning av medel F-glukos från 7,0 mmol/L till 6,0, skulle det behövas 63 deltagare i varje grupp, med en styrka på 80 % och en alfa på 0,05. Att inkludera totalt 200 deltagare med pre-diabetes i denna BCG-studie bör därför ge oss en lämplig urvalsstorlek, även med hänsyn till förlust till uppföljning.

INSTÄLLNING Försöket kommer att genomföras av Bandim Health Project (BHP)-teamet i Bissau (www.bandim.org). Sedan 1978 har BHP upprätthållit en webbplats för hälsa och demografiskt övervakningssystem (HDSS) här.

National Diabetes Clinic (NDC): Är den enda diabeteskliniken i Guinea-Bissau, belägen inom BHP:s studieområde, där prövningen kommer att äga rum. Kliniken är semi-privat och drivs av Guinean Diabetes Association (ANDD).

METODER Utredarna kommer att bjuda in 200 personer med pre-diabetes. Förutsatt att deltagarna uppfyller inklusions-/exkluderingskriterierna, kommer fastande blodprov att samlas in av en teamsjuksköterska. Kliniska journaler kommer att innehålla demografiska egenskaper, patienthistoria, antropometri, kliniska mätningar, recept, diagnoser och förekomsten av diabetiska sår. BCG- och smittkoppsvaccinationsärrstatus bedöms.

Uppföljning: Deltagarna kommer att återkallas för utvärdering var tredje månad, under den treåriga studien, där utredarna kommer att mäta F-glukos- och HbA1c-nivåer.

Glykemiska analyser: F-glukosnivåer kommer att mätas med Accu-Chek Aviva. Hb1Ac kommer att mätas på en Bayers A1CNow.

Biomarkörer: Vid baslinjen och var sjätte månad under uppföljningen kommer utredarna att mäta metaboliska (glukos, hba1c, insulin, leptin, adiponectin) och inflammatoriska markörer (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa).

Datahantering: Efter randomisering får deltagarna ett kort med ett unikt studienummer, som de behöver ta med sig för att underlätta identifieringen. All information kommer att läggas in i RedCap.

STATISTIK BCG:s effekt på F-glukos och hba1c kommer att göras med hjälp av Poisson-regressionsmodeller, och tid till T2D-diagnos genom Cox-regression. Analyser kommer att göras övergripande, efter kön och nivåer före diabetes. Det kommer att undersökas om tidigare BCG-skrämning påverkar interventionen.

ETISKA ÖVERVÄGANDEN Protokollet har godkänts av Guineas etiska kommittéer. Informerat skriftligt samtycke erhålls före registrering.

DATASÄKERHET OCH ÖVERVAKNINGSSTYRELSE Denna kommer att inrättas bestående av en diabetesexpert och en statistiker plus ytterligare en medlem.

NYHET OCH BETYDELSE Bättre diabetesförebyggande och behandlingsstrategier behövs akut. Om försöket är framgångsrikt kommer det att representera en stor förbättring av diabeteskontrollen och till mycket låg kostnad. Med rätt hanteringstekniker kan BCG administreras överallt, även i de mest resursbegränsade områdena.

SPONSOR: BHP och University of Coimbra (UC) är båda sponsorer av studien och skrev protokollet gemensamt. UC är därför också en medansvarig part.