Diagnóstico, manejo, prevención y educación de la diabetes en Guinea-Bissau (BCGTODM)

ANTECEDENTES La falta de infraestructura médica y educación sanitaria es evidente en Guinea-Bissau, África occidental. Además de los estudios piloto de la capital, Bissau, que muestran un control glucémico deficiente y una alta mortalidad, debido principalmente a la diabetes tipo 2 (T2D) no tratada, la prevalencia de la diabetes es en gran medida desconocida. Los pacientes no pueden pagar fácilmente el tratamiento, incluida la insulina. Se necesita una mejor educación sanitaria y estrategias de prevención y tratamiento más baratas.

Es importante destacar que los datos muestran que la vacuna Bacillus Calmette Guerin (BCG) tiene efectos clave no específicos para la salud, mucho más allá de la prevención de la enfermedad objetivo, la tuberculosis. Además, en los EE. UU., se ha demostrado que la revacunación con BCG reduce la hemoglobina A1c (HbA1c) en personas con diabetes tipo 1 (T1D). Sin embargo, no se han realizado tales estudios en sujetos con DT2.

Las vías exactas de los efectos no específicos de BCG aún se están explorando, pero puede deberse a un aumento en los niveles sistémicos basales de citocinas tipo 1 y células inmunitarias y a la inducción de modificaciones epigenéticas en las células inmunitarias innatas, lo que lleva a un aumento de la pro -Respuestas inflamatorias hacia patógenos no relacionados. Estas modificaciones van acompañadas de cambios en el metabolismo de la glucosa, aumentando la glucólisis aeróbica, un estado de alta utilización de la glucosa. En el ensayo aleatorizado de EE. UU. en pacientes con diabetes tipo 1, BCG redujo la HbA1c cerca de los niveles normales. Se observó un cambio sistémico en el metabolismo de la glucosa de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica. Por lo tanto, la vacuna BCG podría ser una herramienta económica y segura para prevenir la DT2 en entornos con recursos limitados.

En Guinea-Bissau, solo se han realizado un par de estudios de diabetes en pacientes con tuberculosis, VIH, gemelos y en una clínica de diabetes local. Recientemente, un estudio identificó una grave falta de prevención, control y educación sobre la diabetes. Por lo tanto, la vacuna BCG podría ser una herramienta muy valiosa para prevenir (y posiblemente tratar) la diabetes en países de bajos ingresos como Guinea-Bissau.

Al mismo tiempo, los estudios indican que la inflamación a largo plazo puede predecir el desmetabolismo, independientemente de si es delgado u obeso. La inflamación crónica es una característica importante de la resistencia a la insulina y la DT2, en la que citocinas proinflamatorias específicas provocan la enfermedad.

La justificación del presente estudio en Guinea-Bissau es, por lo tanto, probar si la vacunación con BCG podría reducir los niveles de HbA1c y mejorar la inflamación observada en personas con prediabetes, evitando así la progresión a T2D manifiesta.

OBJETIVO DEL ESTUDIO Realizar un ensayo aleatorio para investigar los efectos metabólicos de dos vacunas BCG con 4 semanas de diferencia en personas con prediabetes. El estado metabólico se monitorea durante el ensayo y se relaciona con biomarcadores inflamatorios.

HIPÓTESIS PRINCIPAL Proporcionar dos vacunas BCG con 4 semanas de diferencia a personas con prediabetes, en comparación con el placebo, se asocia con niveles más bajos de glucosa en ayunas/hba1c a los 3 años de seguimiento.

DEFINICIONES Prediabetes: F-glucosa entre 5,6-6,9 mmol/L o HbA1c entre 39-47mmol/L. Por encima de estos niveles está la diabetes.

INVESTIGACIONES Y TAMAÑO DE LA MUESTRA

El objetivo es realizar un ensayo aleatorio para investigar los efectos metabólicos de dos vacunas BCG con 4 semanas de diferencia en sujetos adultos con prediabetes. Los pacientes con prediabetes se identificarán en parte en un estudio de prevalencia de diabetes que se llevará a cabo antes del ensayo.

Los participantes son seguidos durante 3 años consecutivos, con F-glucosa y hba1c medidos cada 3 meses.

El estado metabólico se controla midiendo los marcadores metabólicos (glucosa, hba1c, insulina, leptina, adiponectina) y relacionándolos con los marcadores inflamatorios (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) antes y después del ensayo.

La sangre para los biomarcadores metabólicos e inflamatorios avanzados se recolectará y almacenará congelada (-40 °C) en Guinea-Bissau en el Laboratorio Nacional de Salud (LNSP), antes de ser transportada a la Universidad de Coimbra, Portugal, para su análisis.

Tamaño de la muestra: si se anticipa a los 3 años de seguimiento una reducción de la F-glucosa media de 7,0 mmol/L a 6,0, se necesitarían 63 participantes en cada grupo, con una potencia del 80 % y un alfa de 0,05. Por lo tanto, incluir un total de 200 participantes con prediabetes en este estudio de BCG debería darnos un tamaño de muestra adecuado, teniendo también en cuenta las pérdidas durante el seguimiento.

ESCENARIO El ensayo será realizado por el equipo de Bandim Health Project (BHP) en Bissau (www.bandim.org). Desde 1978, BHP ha mantenido aquí un sitio del sistema de vigilancia demográfica y de salud (HDSS).

La Clínica Nacional de Diabetes (NDC): es la única clínica de diabetes en Guinea-Bissau, situada dentro del área de estudio de BHP, donde se llevará a cabo el ensayo. La clínica es semiprivada y está a cargo de la Asociación de Diabetes de Guinea (ANDD).

MÉTODOS Los investigadores invitarán a 200 personas con prediabetes. Siempre que los participantes cumplan con los criterios de inclusión/exclusión, una enfermera del equipo recolectará muestras de sangre en ayunas. La historia clínica contendrá las características demográficas, antecedentes del paciente, antropometría, medidas clínicas, prescripciones, diagnósticos y presencia de heridas diabéticas. Se evalúa el estado de la cicatriz de vacunación contra la viruela y la BCG.

Seguimiento: Los participantes serán llamados a evaluación cada tres meses, durante el ensayo de 3 años, donde los investigadores medirán los niveles de F-glucosa y HbA1c.

Análisis glucémico: los niveles de F-glucosa se medirán con Accu-Chek Aviva. La Hb1Ac se medirá en un A1CNow de Bayer.

Biomarcadores: al inicio y cada 6 meses durante el seguimiento, los investigadores medirán marcadores metabólicos (glucosa, hba1c, insulina, leptina, adiponectina) e inflamatorios (IL-6, Il-10, Il-33, TNFa).

Gestión de datos: Después de la aleatorización, los participantes recibirán una tarjeta con un número de estudio único, que deben traer para facilitar la identificación. Toda la información se ingresará en RedCap.

ESTADÍSTICAS El efecto de BCG en F-glucosa y hba1c se realizará mediante modelos de regresión de Poisson y el tiempo hasta el diagnóstico de DT2 mediante regresión de Cox. Los análisis se harán de forma global, por sexo y niveles de prediabetes. Se examinará si la cicatrización previa con BCG afecta a la intervención.

CONSIDERACIONES ÉTICAS El protocolo ha sido aprobado por los Comités Éticos de Guinea. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito antes de la inscripción.

JUNTA DE SEGUIMIENTO Y SEGURIDAD DE DATOS Se establecerá con un experto en diabetes y un estadístico más un miembro adicional.

NOVEDAD Y SIGNIFICADO Se necesitan urgentemente mejores estrategias de prevención y tratamiento de la diabetes. Si el ensayo tiene éxito, representará una mejora importante en el control de la diabetes, ya un costo muy bajo. Esencialmente, con las técnicas de manipulación adecuadas, la BCG se puede administrar en todas partes, incluso en las áreas con recursos más limitados.

PATROCINADOR: BHP y la Universidad de Coimbra (UC) son los patrocinadores del estudio y escribieron el protocolo de forma conjunta. La UC es, por tanto, también parte corresponsable.