Diagnose, beheer, preventie en voorlichting van diabetes in Guinee-Bissau (BCGTODM)

ACHTERGROND Het gebrek aan medische infrastructuur en gezondheidseducatie is duidelijk in Guinee-Bissau, West-Afrika. Naast pilotstudies uit de hoofdstad Bissau, die slechte glykemische controle en hoge mortaliteit laten zien, voornamelijk als gevolg van onbehandelde diabetes type 2 (T2D), is de prevalentie van diabetes grotendeels onbekend. Patiënten kunnen zich niet gemakkelijk een behandeling, inclusief insuline, veroorloven. Er zijn betere gezondheidsvoorlichting, goedkopere preventie- en behandelingsstrategieën nodig.

Belangrijk is dat uit gegevens blijkt dat het Bacillus Calmette Guerin (BCG)-vaccin belangrijke niet-specifieke gezondheidseffecten heeft die veel verder gaan dan de preventie van de doelziekte tuberculose. Bovendien is in de VS aangetoond dat hervaccinatie met BCG hemoglobine-A1c (HbA1c) verlaagt bij mensen met diabetes type 1 (T1D). Toch zijn er geen dergelijke onderzoeken gedaan bij T2D-proefpersonen.

De exacte routes van de niet-specifieke effecten van BCG worden nog steeds onderzocht, maar dit kan te wijten zijn aan een toename van basale systemische niveaus van type 1 cytokines en immuuncellen en inductie van epigenetische modificaties in de aangeboren immuuncellen, wat leidt tot verhoogde pro - ontstekingsreacties op niet-verwante pathogenen. Deze wijzigingen gaan gepaard met veranderingen in het glucosemetabolisme, toenemende aërobe glycolyse, een toestand van hoog glucosegebruik. In de gerandomiseerde studie uit de VS bij T1D-patiënten verlaagde BCG het HbA1c bijna tot normale niveaus. Er werd een systemische verschuiving in het glucosemetabolisme waargenomen van oxidatieve fosforylering naar aerobe glycolyse. BCG-vaccinatie zou daarom mogelijk een goedkope en veilige tool kunnen zijn om T2D te voorkomen in omgevingen met beperkte middelen.

In Guinee-Bissau zijn slechts enkele diabetesonderzoeken uitgevoerd bij patiënten met tuberculose, hiv, tweelingen en bij een plaatselijke diabeteskliniek. Onlangs ontdekte een studie een ernstig gebrek aan diabetespreventie, -beheer en -educatie. BCG-vaccinatie zou dus een zeer waardevol hulpmiddel kunnen zijn om diabetes te voorkomen (en mogelijk te behandelen) in lage-inkomenslanden zoals Guinee-Bissau.

Tegelijkertijd geven onderzoeken aan dat langdurige ontsteking dysmetabolisme kan voorspellen, onafhankelijk van mager of zwaarlijvig zijn. Chronische ontsteking is een belangrijk kenmerk van insulineresistentie en T2D, waarbij specifieke pro-inflammatoire cytokines ziekten veroorzaken.

De grondgedachte voor de huidige studie in Guinee-Bissau is daarom om te testen of BCG-vaccinatie de HbA1c-waarden zou kunnen verlagen en de ontsteking zou kunnen verminderen die wordt waargenomen bij personen met pre-diabetes, waardoor de progressie naar openlijke T2D wordt voorkomen.

DOEL VAN HET ONDERZOEK Voer een gerandomiseerde studie uit om de metabole effecten te onderzoeken van twee BCG-vaccinaties met een tussenpoos van 4 weken bij personen met prediabetes. De metabolische status wordt tijdens de proef gevolgd en gerelateerd aan inflammatoire biomarkers.

BELANGRIJKSTE HYPOTHESE Het geven van twee BCG-vaccinaties met een tussenpoos van 4 weken aan personen met pre-diabetes, in vergelijking met placebo, wordt in verband gebracht met lagere nuchtere glucose/hba1c-waarden na 3 jaar follow-up.

DEFINITIES Pre-diabetes: F-glucose tussen 5,6-6,9 mmol/L of HbA1c tussen 39-47 mmol/L. Boven deze niveaus is diabetes.

ONDERZOEKEN EN STEEKPROEFGROOTTE

Het doel is om een ​​gerandomiseerde studie uit te voeren om de metabole effecten van twee BCG-vaccinaties met een tussenpoos van 4 weken te onderzoeken bij pre-diabetes volwassen proefpersonen. De pre-diabetespatiënten zullen deels worden geïdentificeerd in een onderzoek naar de prevalentie van diabetes dat voorafgaand aan het onderzoek wordt uitgevoerd.

De deelnemers worden gedurende 3 opeenvolgende jaren gevolgd, waarbij F-glucose en hba1c elke 3 maanden worden gemeten.

De metabolische status wordt gevolgd door het meten van metabole markers (glucose, hba1c, insuline, leptine, adiponectine) en deze te relateren aan ontstekingsmarkers (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) voor en na de proef.

Het bloed voor de geavanceerde metabole en inflammatoire biomarkers zal worden verzameld en in bevroren toestand (-40C) worden bewaard in Guinee-Bissau bij het National Health Laboratory (LNSP), voordat het voor analyse naar de Universiteit van Coimbra, Portugal, wordt vervoerd.

Steekproefomvang: Als we na 3 jaar follow-up een verlaging van de gemiddelde F-glucose van 7,0 mmol/L naar 6,0 verwachten, zouden er 63 deelnemers in elke groep nodig zijn, met een potentie van 80% en een alfa van 0,05. Daarom zou het opnemen van in totaal 200 deelnemers met pre-diabetes in deze BCG-studie ons een geschikte steekproefomvang moeten opleveren, waarbij ook rekening moet worden gehouden met verlies aan follow-up.

SNELHEID De proef zal worden uitgevoerd door het Bandim Health Project (BHP)-team in Bissau (www.bandim.org). Sinds 1978 onderhoudt de BHP hier een site voor gezondheids- en demografisch bewakingssysteem (HDSS).

De National Diabetes Clinic (NDC): Is de enige diabeteskliniek in Guinee-Bissau, gelegen in het BHP-studiegebied, waar de proef zal plaatsvinden. De kliniek is semi-privé en wordt gerund door de Guinese Diabetes Association (ANDD).

METHODEN De onderzoekers zullen 200 personen met pre-diabetes uitnodigen. Op voorwaarde dat de deelnemers voldoen aan de opname-/uitsluitingscriteria, worden nuchtere bloedmonsters afgenomen door een teamverpleegkundige. Klinische dossiers bevatten demografische kenmerken, patiëntgeschiedenis, antropometrie, klinische metingen, voorschriften, diagnoses en de aanwezigheid van diabetische wonden. BCG- en pokkenvaccinatielittekenstatus worden beoordeeld.

Follow-up: Deelnemers worden elke drie maanden teruggeroepen voor evaluatie, gedurende de 3 jaar durende proef, waar de onderzoekers de F-glucose- en HbA1c-waarden zullen meten.

Glykemische analyses: F-glucosewaarden worden gemeten met behulp van Accu-Chek Aviva. Hb1Ac wordt gemeten op een Bayer's A1CNow.

Biomarkers: Bij aanvang en elke 6 maanden tijdens de follow-up zullen de onderzoekers metabole (glucose, hba1c, insuline, leptine, adiponectine) en inflammatoire markers (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) meten.

Gegevensbeheer: Na randomisatie krijgen de deelnemers een kaart met een uniek studienummer, die ze moeten meenemen om identificatie te vergemakkelijken. Alle informatie wordt ingevoerd in RedCap.

STATISTIEKEN Het effect van BCG op F-glucose en hba1c zal worden bepaald met behulp van Poisson-regressiemodellen, en tijd tot T2D-diagnose door Cox-regressie. Analyses zullen globaal worden uitgevoerd, per geslacht en pre-diabetesniveau. Onderzocht wordt of eerdere BCG-scaring invloed heeft op de ingreep.

ETHISCHE OVERWEGINGEN Het protocol is goedgekeurd door de Guinese ethische commissies. Geïnformeerde schriftelijke toestemming zal worden verkregen vóór inschrijving.

DATA SAFETY AND MONITORING BOARD Dit zal worden ingesteld bestaande uit een diabetesdeskundige en een statisticus plus een extra lid.

NIEUWIGHEID EN BELANGRIJK Er is dringend behoefte aan betere preventie- en behandelingsstrategieën voor diabetes. Als de proef succesvol is, betekent dit een grote verbetering in de diabetescontrole, en tegen zeer lage kosten. In wezen kan BCG met de juiste behandelingstechnieken overal worden toegediend, zelfs in de meest beperkte gebieden.

SPONSOR: De BHP en de Universiteit van Coimbra (UC) zijn beide de sponsors van de studie en hebben het protocol gezamenlijk geschreven. De UC is dus ook medeverantwoordelijke.