Diabetesdiagnose, behandling, forebyggelse og uddannelse i Guinea-Bissau (BCGTODM)

BAGGRUND Manglen på medicinsk infrastruktur og sundhedsuddannelse er tydelig i hele Guinea-Bissau, Vestafrika. Udover pilotundersøgelser fra hovedstaden Bissau, der viser dårlig glykæmisk kontrol og høj dødelighed, primært på grund af ubehandlet type 2-diabetes (T2D), er diabetesprævalensen stort set ukendt. Patienter har ikke let råd til behandling, herunder insulin. Der er behov for bedre sundhedsuddannelse, billigere forebyggelses- og behandlingsstrategier.

Det er vigtigt, at data viser, at Bacillus Calmette Guerin (BCG)-vaccinen har vigtige ikke-specifikke sundhedseffekter, langt ud over forebyggelse af målsygdommen tuberkulose. Desuden er det i USA blevet vist, at BCG-revaccination sænker hæmoglobin-A1c (HbA1c) hos personer med type-1 diabetes (T1D). Alligevel er der ikke lavet sådanne undersøgelser i T2D-emner.

De nøjagtige veje for de ikke-specifikke virkninger af BCG undersøges stadig, men det kan skyldes en stigning i basale systemiske niveauer af type 1 cytokiner og immunceller og induktion af epigenetiske modifikationer i de medfødte immunceller, hvilket fører til øget pro -inflammatoriske reaktioner på ubeslægtede patogener. Disse modifikationer er ledsaget af ændringer i glukosemetabolismen, øget aerob glykolyse, en tilstand med høj glukoseudnyttelse. I det randomiserede forsøg fra USA med T1D-patienter sænkede BCG HbA1c tæt på normale niveauer. Et systemisk skift i glukosemetabolismen fra oxidativ phosphorylering til aerob glykolyse blev observeret. BCG-vaccination kunne derfor potentielt være et billigt og sikkert værktøj til at forhindre T2D i ressourcebegrænsede omgivelser.

I Guinea-Bissau er der kun udført et par diabetesundersøgelser hos patienter med tuberkulose, hiv, tvillinger og på en lokal diabetesklinik. For nylig har undersøgelsen identificeret en alvorlig mangel på diabetesforebyggelse, behandling og uddannelse. BCG-vaccination kan således være et meget værdifuldt værktøj til at forebygge (og muligvis behandle) diabetes i lavindkomstlande som Guinea-Bissau.

Samtidig viser undersøgelser, at langvarig betændelse kan forudsige dysmetabolisme, uafhængigt af at være mager eller overvægtig. Kronisk inflammation er et vigtigt træk ved insulinresistens og T2D, hvor specifikke pro-inflammatoriske cytokiner driver sygdom.

Begrundelsen for denne undersøgelse i Guinea-Bissau er derfor at teste, om BCG-vaccination kunne reducere HbA1c-niveauer og lindre inflammation observeret hos personer med præ-diabetes og derved forhindre progression til åbenlys T2D.

FORMÅL MED STUDIE Udfør et randomiseret forsøg for at undersøge de metaboliske virkninger af to BCG-vaccinationer med 4 ugers mellemrum hos personer med præ-diabetes. Metabolisk status overvåges under forsøget og relateres til inflammatoriske biomarkører.

HOVEDHYPOTESE At give to BCG-vaccinationer med 4 ugers mellemrum til personer med præ-diabetes sammenlignet med placebo er forbundet med lavere fastende glucose/hba1c-niveauer ved 3 års opfølgning.

DEFINITIONER Præ-diabetes: F-glukose mellem 5,6-6,9 mmol/L eller HbA1c mellem 39-47mmol/L. Over disse niveauer er diabetes.

UNDERSØGELSER OG PRØVESTØRRELSE

Målet er at gennemføre et randomiseret forsøg for at undersøge de metaboliske virkninger af to BCG-vaccinationer med 4 ugers mellemrum hos voksne præ-diabetes. Præ-diabetes-patienterne vil delvist blive identificeret i en diabetes-prævalensundersøgelse, der gennemføres forud for forsøget.

Deltagerne følges i 3 på hinanden følgende år, hvor F-glukose og hba1c måles hver 3. måned.

Metabolisk status overvåges ved at måle metaboliske markører (glucose, hba1c, insulin, leptin, adiponectin) og relatere disse med inflammatoriske markører (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) før og efter forsøget.

Blodet til de avancerede metaboliske og inflammatoriske biomarkører vil blive indsamlet og opbevaret i frossen tilstand (-40C) i Guinea-Bissau på National Health Laboratory (LNSP), før det transporteres til Coimbra University, Portugal, til analyser.

Prøvestørrelse: Hvis man ved 3 års opfølgning forventer en reduktion i gennemsnitlig F-glucose fra 7,0 mmol/L til 6,0, ville der være behov for 63 deltagere i hver gruppe med en styrke på 80 % og en alfa på 0,05. Derfor burde inkluderende i alt 200 deltagere med præ-diabetes i denne BCG-undersøgelse give os en passende stikprøvestørrelse, også under hensyntagen til tab til opfølgning.

INDSTILLING Forsøget vil blive udført af Bandim Health Project (BHP) teamet i Bissau (www.bandim.org). Siden 1978 har BHP opretholdt et sundheds- og demografisk overvågningssystem (HDSS) her.

The National Diabetes Clinic (NDC): Er den eneste diabetesklinik i Guinea-Bissau, beliggende inden for BHP-undersøgelsesområdet, hvor forsøget vil finde sted. Klinikken er semi-privat og drives af Guinean Diabetes Association (ANDD).

METODER Efterforskerne vil invitere 200 personer med præ-diabetes. Forudsat at deltagerne opfylder inklusions-/eksklusionskriterierne, vil fastende blodprøver blive indsamlet af en teamsygeplejerske. Kliniske optegnelser vil indeholde demografiske karakteristika, patienthistorie, antropometri, kliniske målinger, recepter, diagnoser og tilstedeværelsen af ​​diabetiske sår. BCG- og koppevaccinationsarstatus vurderes.

Opfølgning: Deltagerne vil blive kaldt tilbage til evaluering hver tredje måned i løbet af det 3-årige forsøg, hvor efterforskerne vil måle F-glucose- og HbA1c-niveauer.

Glykæmiske analyser: F-glukoseniveauer vil blive målt med Accu-Chek Aviva. Hb1Ac vil blive målt på en Bayers A1CNow.

Biomarkører: Ved baseline og hver 6. måned under opfølgningen vil efterforskerne måle metaboliske (glucose, hba1c, insulin, leptin, adiponectin) og inflammatoriske markører (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa).

Datahåndtering: Efter randomisering modtager deltagerne et kort med et unikt studienummer, som de skal medbringe for at lette identifikation. Alle oplysninger vil blive indtastet i RedCap.

STATISTIK BCG's effekt på F-glucose og hba1c vil blive udført ved hjælp af Poisson-regressionsmodeller og tid til T2D-diagnose ved Cox-regression. Analyser vil blive udført overordnet efter køn og præ-diabetes niveauer. Det vil blive undersøgt, om tidligere BCG-skræmme påvirker interventionen.

ETISKE OVERVEJELSER Protokollen er godkendt af Guineas etiske komitéer. Der vil blive indhentet informeret skriftligt samtykke inden tilmelding.

DATASIKKERHED OG OVERVÅGNINGSRAPPORT Dette vil blive etableret bestående af en diabetesekspert og en statistiker plus et ekstra medlem.

NYHED OG BETYDNING Der er et presserende behov for bedre diabetesforebyggelse og behandlingsstrategier. Hvis forsøget lykkes, vil det repræsentere en stor forbedring af diabeteskontrollen og til meget lave omkostninger. Med de korrekte håndteringsteknikker kan BCG indgives overalt, selv i de mest ressourcebegrænsede områder.

SPONSOR: BHP og University of Coimbra (UC) er begge sponsorer for undersøgelsen og skrev protokollen i fællesskab. UC er derfor også en medansvarlig part.