Diagnosi, gestione, prevenzione ed educazione del diabete in Guinea-Bissau (BCGTODM)

CONTESTO La mancanza di infrastrutture mediche e di educazione sanitaria è evidente in tutta la Guinea-Bissau, nell'Africa occidentale. Oltre agli studi pilota della capitale Bissau, che mostrano uno scarso controllo glicemico e un'elevata mortalità, dovuta principalmente al diabete di tipo 2 (T2D) non trattato, la prevalenza del diabete è in gran parte sconosciuta. I pazienti non possono facilmente permettersi il trattamento, compresa l'insulina. Sono necessarie una migliore educazione sanitaria, strategie di prevenzione e cura più economiche.

È importante sottolineare che i dati mostrano che il vaccino Bacillus Calmette Guerin (BCG) ha effetti chiave non specifici sulla salute, ben oltre la prevenzione della tubercolosi, malattia bersaglio. Inoltre, negli Stati Uniti, è stato dimostrato che la rivaccinazione con BCG abbassa l'emoglobina A1c (HbA1c) nelle persone con diabete di tipo 1 (T1D). Tuttavia, nessuno studio di questo tipo è stato condotto su soggetti T2D.

I percorsi esatti degli effetti non specifici del BCG sono ancora in fase di esplorazione, ma potrebbe essere dovuto a un aumento dei livelli sistemici basali delle citochine di tipo 1 e delle cellule immunitarie e all'induzione di modificazioni epigenetiche nelle cellule immunitarie innate, che portano a un aumento della pro -risposte infiammatorie verso agenti patogeni non correlati. Queste modifiche sono accompagnate da cambiamenti nel metabolismo del glucosio, aumento della glicolisi aerobica, uno stato di elevato utilizzo del glucosio. Nello studio randomizzato condotto negli Stati Uniti su pazienti con T1D, il BCG ha abbassato l'HbA1c vicino ai livelli normali. È stato osservato uno spostamento sistemico nel metabolismo del glucosio dalla fosforilazione ossidativa alla glicolisi aerobica. La vaccinazione BCG potrebbe quindi potenzialmente essere uno strumento economico e sicuro per prevenire il T2D in contesti con risorse limitate.

In Guinea-Bissau, solo un paio di studi sul diabete sono stati eseguiti su pazienti con tubercolosi, HIV, gemelli e presso una clinica locale per il diabete. Recentemente, uno studio ha identificato una grave mancanza di prevenzione, gestione ed educazione del diabete. La vaccinazione BCG potrebbe quindi essere uno strumento molto prezioso per prevenire (e possibilmente curare) il diabete in paesi a basso reddito come la Guinea-Bissau.

Allo stesso tempo, gli studi indicano che l'infiammazione a lungo termine può predire il dismetabolismo, indipendentemente dall'essere magri o obesi. L'infiammazione cronica è una caratteristica importante dell'insulino-resistenza e del T2D, in cui specifiche citochine pro-infiammatorie guidano la malattia.

La logica del presente studio in Guinea-Bissau è quindi quella di verificare se la vaccinazione BCG potrebbe ridurre i livelli di HbA1c e migliorare l'infiammazione osservata negli individui con pre-diabete, prevenendo così la progressione verso il T2D conclamato.

SCOPO DELLO STUDIO Condurre uno studio randomizzato per studiare gli effetti metabolici di due vaccinazioni BCG a distanza di 4 settimane in soggetti con pre-diabete. Lo stato metabolico viene monitorato durante lo studio e correlato ai biomarcatori infiammatori.

IPOTESI PRINCIPALE La somministrazione di due vaccinazioni BCG a distanza di 4 settimane a individui con pre-diabete, rispetto al placebo, è associata a livelli di glucosio/hba1c a digiuno inferiori a 3 anni di follow-up.

DEFINIZIONI Pre-diabete: F-glucosio tra 5,6-6,9 mmol/L o HbA1c tra 39 e 47 mmol/L. Al di sopra di questi livelli c'è il diabete.

INDAGINI E DIMENSIONE DEL CAMPIONE

L'obiettivo è condurre uno studio randomizzato per studiare gli effetti metabolici di due vaccinazioni BCG a distanza di 4 settimane in soggetti adulti pre-diabetici. I pazienti pre-diabetici saranno in parte identificati in uno studio sulla prevalenza del diabete condotto prima della sperimentazione.

I partecipanti sono seguiti per 3 anni consecutivi, con F-glucosio e hba1c misurati ogni 3 mesi.

Lo stato metabolico viene monitorato misurando i marcatori metabolici (glucosio, hba1c, insulina, leptina, adiponectina) e mettendoli in relazione con i marcatori infiammatori (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa) prima e dopo lo studio.

Il sangue per i biomarcatori metabolici e infiammatori avanzati sarà raccolto e conservato in condizioni congelate (-40°C) in Guinea-Bissau presso il National Health Laboratory (LNSP), prima di essere trasportato all'Università di Coimbra, in Portogallo, per le analisi.

Dimensione del campione: se si prevedesse a 3 anni di follow-up una riduzione dell'F-glucosio medio da 7,0 mmol/L a 6,0, sarebbero necessari 63 partecipanti in ciascun gruppo, con una potenza dell'80% e un alfa di 0,05. Pertanto, l'inclusione di un totale di 200 partecipanti con pre-diabete in questo studio BCG dovrebbe darci una dimensione del campione appropriata, tenendo conto anche della perdita al follow-up.

SETTING La sperimentazione sarà condotta dal team del Bandim Health Project (BHP) a Bissau (www.bandim.org). Dal 1978, il BHP ha mantenuto qui un sito del sistema di sorveglianza sanitaria e demografica (HDSS).

La National Diabetes Clinic (NDC): è l'unica clinica per il diabete in Guinea-Bissau, situata all'interno dell'area di studio BHP, dove si svolgerà la sperimentazione. La clinica è semi-privata e gestita dalla Guinean Diabetes Association (ANDD).

METODI Gli investigatori inviteranno 200 persone con pre-diabete. A condizione che i partecipanti soddisfino i criteri di inclusione/esclusione, i campioni di sangue a digiuno saranno raccolti da un'infermiera del team. Le cartelle cliniche conterranno le caratteristiche demografiche, la storia del paziente, l'antropometria, le misurazioni cliniche, le prescrizioni, le diagnosi e la presenza di ferite diabetiche. Vengono valutati lo stato della cicatrice da vaccinazione contro il BCG e il vaiolo.

Follow-up: i partecipanti verranno richiamati per la valutazione ogni tre mesi, durante lo studio di 3 anni, in cui gli investigatori misureranno i livelli di F-glucosio e HbA1c.

Analisi glicemiche: i livelli di F-glucosio saranno misurati utilizzando Accu-Chek Aviva. Hb1Ac sarà misurato su A1CNow di Bayer.

Biomarcatori: al basale e ogni 6 mesi durante il follow-up gli investigatori misureranno marcatori metabolici (glucosio, hba1c, insulina, leptina, adiponectina) e infiammatori (Il-6, Il-10, Il-33, TNFa).

Gestione dei dati: dopo la randomizzazione, i partecipanti riceveranno una carta con un numero di studio univoco, che dovranno portare per facilitare l'identificazione. Tutte le informazioni verranno inserite in RedCap.

STATISTICHE L'effetto di BCG su F-glucosio e hba1c sarà valutato utilizzando modelli di regressione di Poisson e il tempo alla diagnosi di T2D mediante regressione di Cox. Le analisi saranno effettuate complessivamente, per sesso e livelli di pre-diabete. Verrà esaminato se la precedente cicatrizzazione con BCG influisca sull'intervento.

CONSIDERAZIONI ETICHE Il protocollo è stato approvato dai Comitati Etici della Guinea. Il consenso informato scritto sarà ottenuto prima dell'iscrizione.

COMITATO PER LA SICUREZZA E IL MONITORAGGIO DEI DATI Verrà istituito composto da un esperto di diabete e uno statistico più un altro membro.

NOVITÀ E SIGNIFICATO Sono urgentemente necessarie migliori strategie di prevenzione e trattamento del diabete. Se la sperimentazione avrà successo, rappresenterà un importante miglioramento nel controllo del diabete ea costi molto bassi. Essenzialmente, con le adeguate tecniche di manipolazione, il BCG può essere somministrato ovunque, anche nelle aree con risorse limitate.

SPONSOR: Il BHP e l'Università di Coimbra (UC) sono entrambi gli sponsor dello studio e hanno scritto il protocollo congiuntamente. L'UC è quindi anche parte corresponsabile.