Kombinované hodnocení epigenetické a senzibilizující terapie u AML a MDS (CELESTIAL-MDS)

Kritéria pro zařazení:

Účastníci musí v době promítání splňovat všechna následující kritéria:

1. Věk ≥ 18 let

2. Zdokumentovaná diagnóza:

   1. Myelodysplastický syndrom (MDS) klasifikovaný jako střední-2 nebo vysoké riziko podle International Prognostic Scoring System (IPSS), popř.
   2. Akutní myeloidní leukémie (AML) s 20-30 % dřeňových blastů a multilineární dysplazií, dle klasifikace WHO, popř.
   3. Chronická myelomonocytární leukémie (CMML) s 10–29 % blastů v kostní dřeni bez myeloproliferativní poruchy podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO). Toto potvrzení bude buď z aspirátu kostní dřeně (BMA) provedeného při screeningu, nebo BMA standardní péče, pokud se provede až 6 týdnů před cyklem 1 den 1.
3. Stav výkonnosti podle kritérií Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Nevhodné pro alogenní transplantaci kmenových buněk

5. Pro účastníky, kteří se narodili jako ženy v plodném věku (FCBP), platí následující kritéria:

   1. Souhlas s používáním alespoň dvou vysoce účinných (na skupinu usnadňujících klinickou zkoušku) antikoncepčních metod v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku:

      • Orální/intravaginální/transdermální kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace
      • Perorální/injekční/implantabilní hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace
      • Nitroděložní tělísko (IUD)
      • Intrauterinní hormonální systém (IUS)
      • Oboustranná okluze vejcovodů
      • Partner po vasektomii
      • Sexuální abstinence a
   2. Potvrzení negativního těhotenského testu v séru při screeningu.
6. Mužští účastníci s partnerkou, která se narodila jako žena a je v plodném věku, musí souhlasit s používáním alespoň dvou vysoce účinných (na skupinu pro usnadnění klinického hodnocení) antikoncepčních metod v průběhu studie a po dobu 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, a ve stejném období se zdržet darování spermatu
7. Poskytnutí podepsaného písemného informovaného souhlasu před provedením jakýchkoli hodnocení nebo postupů souvisejících se studií.

Kritéria vyloučení:

Účastníci, kteří v době screeningu/zápisu (až 28 dní před 1. dnem 1. cyklu) splňují kterékoli z následujících kritérií, nebudou způsobilí pro vstup do studie:

1. Akutní myeloidní leukémie (AML) s ≥ 30 % blastů v kostní dřeni podle klasifikace WHO.
2. Předchozí alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk.
3. Před přijetím > 1 cyklu hypomethylačního činidla.
4. Klinický důkaz centrálního nervového systému (CNS) nebo plicní leukostázy, diseminované intravaskulární koagulace nebo leukémie CNS.

5. Užívejte některý z následujících přípravků během 28 dnů před cyklem 1 den 1:

   1. látky stimulující trombopoézu ([TSA]; např. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
   2. ESA (látka stimulující erytropoézu) a další hematopoetické růstové faktory RBC (červené krvinky) (např. interleukin-3)
   3. Jakýkoli jiný hodnocený léčivý přípravek z jiného klinického hodnocení.

6. Expozice jakékoli medikaci, doplňku, tradiční/bylinné medicíně nebo potravině s potenciálem lékových interakcí s defactinibem v průběhu studie. To zahrnuje:

   1. silné inhibitory nebo induktory CYP3A4
   2. silné inhibitory nebo induktory CYP2C9
   3. Inhibitory nebo induktory P-glykoproteinu (P-gp).
7. Léčba warfarinem. Pacienti užívající warfarin mohou být převedeni na nízkomolekulární heparin nebo přímá perorální antikoagulancia (DOAC). Účastníci, kteří nechtějí nebo nemohou přejít na alternativu, nejsou způsobilí.
8. Užívání hydrey déle než 7 dní před cyklem 1 den 1. Použití v tomto časovém období je přípustné.
9. Současné užívání kortikosteroidů, pokud účastník neužíval dávku ≤10 mg prednisolonu nebo ekvivalent pro jiné zdravotní stavy než MDS.
10. Aktivní zánětlivé onemocnění střev nebo jakákoli jiná gastrointestinální porucha nebo defekt, který by narušoval požívání, absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování zkoumaných produktů a/nebo predisponoval účastníka ke zvýšenému riziku gastrointestinální toxicity.

11. Předchozí anamnéza malignit, jiných než MDS, pokud účastník nebyl bez onemocnění po dobu ≥ 12 měsíců. Jsou však povoleni účastníci s následující historií/současnými podmínkami:

    1. Bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
    2. Karcinom in situ děložního čípku
    3. Karcinom prsu in situ
    4. Náhodný histologický nález karcinomu prostaty (T1a nebo T1b pomocí klinického stagingového systému nádoru, uzlin, metastázy [TNM])

12. Významné aktivní srdeční onemocnění během předchozích 6 měsíců, včetně:

    1. městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
    2. Nestabilní angina pectoris nebo angina pectoris vyžadující chirurgický nebo lékařský zákrok; a/nebo
    3. Infarkt myokardu
13. Základní interval Qt větší než 440 milisekund (muži) nebo 450 milisekund (ženy)

14. Aktivní systémová infekce:

    1. Infekce s přetrvávajícími příznaky/symptomy souvisejícími s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antiinfekčním látkám
    2. Aktivní infekce hepatitidou B (HBV) (definovaná jako HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a měřitelná HBV DNA; účastníci, kteří jsou HBcAb pozitivní, musí mít HBV DNA testovanou během screeningu)

    3. Účastníci s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) nebo hepatitidou C (HCV) budou individuálně zvažováni koordinujícím hlavním výzkumným pracovníkem:

       • Pacienti s HIV budou obecně způsobilí, pokud dostávají antiretrovirovou terapii, virová zátěž HIV (VL) je potlačena <50 kopií/ml a CD4≥350 buněk/mm3.
       • Pacienti s HCV budou obecně způsobilí, pokud neexistují žádné známky klinické dysfunkce jater nebo jiných systémových projevů onemocnění HCV a jsou splněny níže uvedené jaterní parametry. Je-li to možné, je třeba před zařazením do studie po konzultaci s klinickým lékařem HCV zvážit kurativní léčbu HCV.

15. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit:

    1. Sérová AST/SGOT (aspartáttransamináza / sérová glutamát-oxalooctová transamináza) nebo ALT/SGPT (alaninaminotransamináza / sérová glutamát-pyruváttransamináza) > 2,5 x ULN (horní hranice normy)
    2. Celkový bilirubin v séru > 1,5 x ULN. Pacienti s Gilbertovým syndromem se mohou zapsat, pokud celkový bilirubin < 51 umol/l po diskusi s koordinujícím zkoušejícím
    3. Důkaz autoimunitní hemolytické anémie projevující se jako korigovaný počet retikulocytů > 2 % s pozitivním přímým antiglobulinovým testem (DAT) nebo s více než 50 % nepřímého bilirubinu
    4. Clearance kreatininu <50 ml/minutu vypočtená podle CockcroftGaultova vzorce nebo sérový kreatinin ≥ 1,5 x ULN.
    5. Absolutní WBC (počet bílých krvinek) ≥ 20 x 109/L f ) Účastníci s izolovanými individuálními laboratorními abnormalitami považovanými za související s onemocněním budou posuzováni individuálně po konzultaci s koordinujícím hlavním zkoušejícím.
16. Známá nebo suspektní přecitlivělost na studované léky nebo jejich složky.
17. Těhotné nebo kojící.
18. Jakákoli podmínka, která ještě nebyla nastíněna výše, která by podle názoru klinického zkoušejícího vystavila účastníka riziku, pokud by se zúčastnil, nebo by ohrozila adherenci nebo sledování nebo zkreslila schopnost interpretovat data studie.