Комбинированная оценка эпигенетической и сенсибилизирующей терапии при ОМЛ и МДС (CELESTIAL-MDS)

Критерии включения:

На момент скрининга участники должны соответствовать всем следующим критериям:

1. Возраст ≥ 18 лет

2. Документально подтвержденный диагноз:

   1. Миелодиспластический синдром (МДС), классифицированный как промежуточный-2 или высокий риск в соответствии с Международной системой прогностической оценки (IPSS), или
   2. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с 20-30% бластов костного мозга и многолинейной дисплазией по классификации ВОЗ, или
   3. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) с 10-29% бластов костного мозга без миелопролиферативных нарушений по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Это подтверждение будет получено либо из аспирата костного мозга (BMA), выполненного при скрининге, либо из стандартного лечения BMA, если оно будет выполнено за 6 недель до цикла 1, день 1.
3. Статус эффективности по критериям Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
4. Не подходит для аллогенной трансплантации стволовых клеток

5. Для участников, родившихся женщинами с детородным потенциалом (FCBP), применяются следующие критерии:

   1. Согласие на использование как минимум двух высокоэффективных (на группу содействия клиническим испытаниям) методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата:

      • Пероральная/интравагинальная/трансдермальная комбинированная (содержащая эстроген и прогестаген) гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции
      • Оральная/инъекционная/имплантируемая гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции
      • Внутриматочная спираль (ВМС)
      • Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
      • Двусторонняя трубная окклюзия
      • Вазэктомированный партнер
      • Половое воздержание и
   2. Подтверждение отрицательного сывороточного теста на беременность при скрининге.
6. Участники мужского пола с партнером, родившимся женщиной и способным к деторождению, должны дать согласие на использование как минимум двух высокоэффективных (на группу содействия клиническим испытаниям) методов контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. и воздержаться от донорства спермы в этот же период
7. Предоставление подписанного письменного информированного согласия до проведения любых оценок или процедур, связанных с исследованием.

Критерий исключения:

Участники, которые соответствуют любому из следующих критериев на момент скрининга/зачисления (до 28 дней до цикла 1, день 1), не будут допущены к участию в исследовании:

1. Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) с ≥ 30% бластов в костном мозге по классификации ВОЗ.
2. Предшествующая аллогенная или аутологическая трансплантация стволовых клеток.
3. Предварительный прием >1 цикла гипометилирующего агента.
4. Клинические признаки поражения центральной нервной системы (ЦНС) или легочного лейкостаза, диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови или лейкемии ЦНС.

5. Использование любого из следующего в течение 28 дней до цикла 1 день 1:

   1. средства, стимулирующие тромбопоэз ([TSA]; например, ромиплостим, элтромбопаг, интерлейкин-11)
   2. ESA (стимулирующие эритропоэз агенты) и другие гемопоэтические факторы роста RBC (эритроцитов) (например, интерлейкин-3)
   3. Любой другой исследуемый лекарственный препарат из другого клинического исследования.

6. Воздействие любых лекарств, добавок, средств традиционной/лекарственной медицины или продуктов питания, которые могут взаимодействовать с дефактинибом в ходе исследования. Это включает в себя:

   1. сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4
   2. сильные ингибиторы или индукторы CYP2C9
   3. Ингибиторы или индукторы P-гликопротеина (P-gp)
7. Лечение варфарином. Пациентов, принимающих варфарин, можно перевести на низкомолекулярный гепарин или прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК). Участники, не желающие или неспособные перейти на альтернативу, не имеют права.
8. Использование гидреи более 7 дней до цикла 1 день 1. Использование в течение этого периода допустимо.
9. Одновременное использование кортикостероидов, за исключением случаев, когда участник принимает дозу преднизолона ≤10 мг или его эквивалент по медицинским показаниям, кроме МДС.
10. Активное воспалительное заболевание кишечника или любое другое желудочно-кишечное расстройство или дефект, которые могут препятствовать проглатыванию, всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемых продуктов и/или предрасполагают участника к повышенному риску желудочно-кишечной токсичности.

11. Злокачественные новообразования в анамнезе, кроме МДС, за исключением случаев, когда участник не болел заболеванием в течение ≥ 12 месяцев. Тем не менее, допускаются участники со следующей историей/одновременными состояниями:

    1. Базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи
    2. Карцинома in situ шейки матки
    3. Карцинома in situ молочной железы
    4. Случайная гистологическая находка рака предстательной железы (T1a или T1b с использованием системы клинической стадии опухоли, узлов, метастазов [TNM])

12. Значительное активное сердечное заболевание в течение предшествующих 6 месяцев, в том числе:

    1. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    2. Нестабильная стенокардия или стенокардия, требующая хирургического или медикаментозного вмешательства; и/или
    3. Инфаркт миокарда
13. Базовый интервал Qt больше 440 мс (мужчины) или 450 мс (женщины)

14. Активная системная инфекция:

    1. Инфекция с продолжающимися признаками/симптомами, связанными с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие противоинфекционные препараты.
    2. Инфекция активного гепатита B (HBV) (определяется как HBsAg-положительный или HBcAb-положительный и измеримая ДНК HBV; участники с положительным HBcAb должны пройти анализ ДНК HBV во время скрининга)

    3. Участники с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или гепатитом С (ВГС) будут рассматриваться индивидуально главным исследователем-координатором:

       • Люди с ВИЧ, как правило, имеют право на участие, если получают антиретровирусную терапию, вирусная нагрузка ВИЧ (ВН) подавлена ​​<50 копий/мл и CD4≥350 клеток/мм3.
       • Пациенты с ВГС, как правило, имеют право на участие, если нет признаков клинической дисфункции печени или других системных проявлений заболевания ВГС и выполняются перечисленные ниже параметры печени. Следует рассмотреть вопрос о лечебной терапии ВГС до включения в исследование после консультации с лечащим врачом, если это возможно.

15. Любая из следующих лабораторных аномалий:

    1. АСТ/SGOT в сыворотке (аспартатаминотрансаминаза/глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке) или АЛТ/SGPT (аланинаминотрансаминаза/глутаминовая пируваттрансаминаза в сыворотке) > 2,5 x ULN (верхний предел нормы)
    2. Общий билирубин сыворотки > 1,5 х ВГН. Пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин < 51 мкмоль/л после обсуждения с координирующим исследователем.
    3. Признаки аутоиммунной гемолитической анемии, проявляющиеся в виде скорректированного количества ретикулоцитов > 2% либо при положительном прямом антиглобулиновом тесте (DAT), либо более 50% непрямого билирубина.
    4. Клиренс креатинина <50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или креатинин сыворотки ≥ 1,5 x ULN.
    5. Абсолютное количество лейкоцитов (количество лейкоцитов) ≥ 20 x 109/л f) Участники с изолированными индивидуальными лабораторными отклонениями, которые считаются связанными с заболеванием, будут рассмотрены индивидуально после консультации с Главным исследователем-координатором.
16. Известная или подозреваемая повышенная чувствительность к исследуемым препаратам или их компонентам.
17. Беременные или кормящие грудью.
18. Любое состояние, еще не описанное выше, которое, по мнению клинического исследователя, подвергло бы участника риску, если бы он участвовал, или поставило бы под угрозу приверженность или последующее наблюдение или исказило бы способность интерпретировать данные исследования.