Kombineret evaluering af epigenetisk og sensibiliserende terapi ved AML og MDS (CELESTIAL-MDS)

Inklusionskriterier:

Deltagere skal opfylde alle følgende kriterier på screeningstidspunktet:

1. Alder ≥ 18 år

2. Dokumenteret diagnose af:

   1. Myelodysplastisk syndrom (MDS) klassificeret som mellem-2 eller høj risiko ifølge International Prognostic Scoring System (IPSS), eller
   2. Akut myeloid leukæmi (AML) med 20-30 % marvblaster og multilineage dysplasi i henhold til WHO-klassifikation, eller
   3. Kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML) med 10-29% marvblaster uden myeloproliferativ lidelse i henhold til Verdenssundhedsorganisationens (WHO) klassifikation. Denne bekræftelse vil være fra enten knoglemarvsaspiratet (BMA) udført ved screening eller en standardbehandling BMA, hvis det udføres op til 6 uger før cyklus 1 dag 1.
3. Ydeevnestatus efter Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Kriterier på 0 eller 1
4. Uegnet til allogen stamcelletransplantation

5. For deltagere, der er født kvinder, der er i den fødedygtige alder (FCBP), gælder følgende kriterier:

   1. Aftale om at bruge mindst to meget effektive (pr. Clinical Trial Facilitation Group) præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet:

      • Oral/intravaginal/transdermal kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning
      • Oral/injicerbar/implanterbar hormonel prævention med kun gestagen forbundet med hæmning af ægløsning
      • Intrauterin enhed (IUD)
      • Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
      • Bilateral tubal okklusion
      • Vasektomiseret partner
      • Seksuel afholdenhed og
   2. Bekræftelse af negativ serumgraviditetstest ved screening.
6. Mandlige deltagere med en partner, der er født kvinde og er i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge mindst to yderst effektive (pr. Clinical Trial Facilitation Group) svangerskabsforebyggende metoder i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. og undlade at donere sæd i samme periode
7. Levering af underskrevet skriftligt informeret samtykkedokument forud for undersøgelsesrelaterede vurderinger eller procedurer, der udføres.

Ekskluderingskriterier:

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier på tidspunktet for screening/tilmelding (op til 28 dage før cyklus 1 dag 1), vil være ude af stand til at deltage i undersøgelsen:

1. Akut myeloid leukæmi (AML) med ≥ 30 % blaster i knoglemarv i henhold til WHO-klassificering.
2. Forudgående allogen eller autolog stamcelletransplantation.
3. Forudgående modtagelse af >1 cyklus af et hypomethyleringsmiddel.
4. Klinisk tegn på centralnervesystem (CNS) eller pulmonal leukostase, dissemineret intravaskulær koagulation eller CNS leukæmi.

5. Brug af et af følgende inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1:

   1. trombopoiese-stimulerende midler ([TSA]; f.eks. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
   2. ESA'er (Erythropoiesis-stimulerende middel) og andre RBC (røde blodlegemer) hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. interleukin-3)
   3. Ethvert andet forsøgslægemiddel fra et andet klinisk forsøg.

6. Eksponering for enhver medicin, kosttilskud, traditionel/urtemedicin eller mad med potentiale for lægemiddel-interaktioner med defactinib i løbet af undersøgelsen. Dette omfatter:

   1. stærke CYP3A4-hæmmere eller inducere
   2. stærke CYP2C9-hæmmere eller inducere
   3. P-glycoprotein (P-gp) hæmmere eller inducere
7. Behandling med warfarin. Patienter på warfarin kan omdannes til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOAC'er). Deltagere, der ikke vil eller er i stand til at konvertere til et alternativ, er ikke berettigede.
8. Brug af hydrea i mere end 7 dage før cyklus 1 dag 1. Brug inden for dette tidsrum er tilladt.
9. Samtidig brug af kortikosteroider, medmindre deltageren er på en dosis på ≤10 mg prednisolon eller tilsvarende for andre medicinske tilstande end MDS.
10. Aktiv inflammatorisk tarmsygdom eller enhver anden gastrointestinal lidelse eller defekt, der ville forstyrre indtagelse, absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgsprodukterne og/eller disponere deltageren for en øget risiko for gastrointestinal toksicitet.

11. Tidligere maligniteter, andre end MDS, medmindre deltageren har været fri for sygdommen i ≥ 12 måneder. Dog er deltagere med følgende historie/samtidige forhold tilladt:

    1. Basal- eller pladecellekarcinom i huden
    2. Carcinom in situ af livmoderhalsen
    3. Carcinom in situ af brystet
    4. Tilfældige histologiske fund af prostatacancer (T1a eller T1b ved hjælp af tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesættelsessystem)

12. Betydelig aktiv hjertesygdom inden for de foregående 6 måneder, herunder:

    1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt;
    2. Ustabil angina eller angina, der kræver kirurgisk eller medicinsk intervention; og/eller
    3. Myokardieinfarkt
13. Baseline Qt-interval større end 440 millisekunder (mænd) eller 450 millisekunder (kvinder)

14. Aktiv systemisk infektion:

    1. Infektion med vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden bedring på trods af passende anti-infektionsmidler
    2. Aktiv hepatitis B (HBV)-infektion (defineret som HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv og målbar HBV-DNA; deltagere, der er HBcAb-positive, skal have analyseret HBV-DNA under screening)

    3. Deltagere med human immundefektvirus (HIV) eller hepatitis C (HCV) infektion vil blive vurderet individuelt af den koordinerende hovedforsker:

       • De med HIV vil generelt være berettigede, hvis de modtager antiretroviral behandling, HIV-viral load (VL) er undertrykt <50 kopier/ml og CD4≥350 celler/mm3.
       • De med HCV vil generelt være berettigede, hvis der ikke er tegn på klinisk leverdysfunktion eller andre systemiske manifestationer af HCV-sygdom, og leverparametrene nedenfor er opfyldt. Det bør overvejes at behandle kurativ HCV-terapi før indskrivning i samråd med HCV-kliniker, hvis det er muligt.

15. Enhver af følgende laboratorieabnormiteter:

    1. Serum AST/SGOT (aspartattransaminase/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase) eller ALT/SGPT (alaninaminotransaminase/serumglutamin-pyruvattransaminase) > 2,5 x ULN (øvre normalgrænse)
    2. Serum total bilirubin > 1,5 x ULN. Patienter med Gilbert syndrom kan tilmeldes, hvis total bilirubin < 51 umol/L efter drøftelse med den koordinerende investigator
    3. Bevis på autoimmun hæmolytisk anæmi manifesteret som et korrigeret retikulocyttal på > 2 % med enten en positiv direkte anti-globulintest (DAT) eller over 50 % af indirekte bilirubin
    4. Kreatininclearance <50 ml/minut beregnet med CockcroftGault-formlen eller serumkreatinin på ≥ 1,5 x ULN.
    5. Absolut WBC (hvide blodlegemer) ≥ 20 x 109/L f ) Deltagere med isolerede individuelle laboratorieabnormiteter, der anses for at være sygdomsrelaterede, vil blive vurderet individuelt i samråd med den koordinerende hovedforsker.
16. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for undersøgelse af lægemidler eller deres bestanddele.
17. Gravid eller ammende.
18. Enhver tilstand, der ikke allerede er skitseret ovenfor, og som efter den kliniske investigators mening ville sætte deltageren i fare, hvis de deltog, eller ville bringe overholdelse eller følge op eller forvirre evnen til at fortolke undersøgelsesdata.