Valutazione combinata della terapia epigenetica e sensibilizzante in AML e MDS (CELESTIAL-MDS)

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono soddisfare tutti i seguenti criteri al momento dello screening:

1. Età ≥ 18 anni

2. Diagnosi documentata di:

   1. Sindrome mielodisplastica (MDS) classificata come rischio intermedio-2 o alto secondo l'International Prognostic Scoring System (IPSS), o
   2. Leucemia mieloide acuta (LMA) con 20-30% di blasti midollari e displasia multilineare, secondo la classificazione dell'OMS, o
   3. Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) con 10-29% di blasti midollari senza disturbo mieloproliferativo secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). Questa conferma proverrà dall'aspirato di midollo osseo (BMA) eseguito allo screening o da uno standard di cura BMA se eseguito fino a 6 settimane prima del ciclo 1 giorno 1.
3. Performance status in base ai criteri dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Non adatto al trapianto di cellule staminali allogeniche

5. Per i partecipanti nati femmine in età fertile (FCBP) si applicano i seguenti criteri:

   1. Accordo per l'uso di almeno due metodi contraccettivi altamente efficaci (per gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica) durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio:

      • Contraccezione ormonale combinata orale/intravaginale/transdermica (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione
      • Contraccezione ormonale orale/iniettabile/impiantabile a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione
      • Dispositivo intrauterino (IUD)
      • Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
      • Occlusione tubarica bilaterale
      • Partner vasectomizzato
      • Astinenza sessuale e
   2. Conferma di un test di gravidanza su siero negativo allo screening.
6. I partecipanti di sesso maschile con un partner nato femmina e potenzialmente fertile devono accettare di utilizzare almeno due metodi contraccettivi altamente efficaci (secondo il gruppo di facilitazione della sperimentazione clinica) durante il corso dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e astenersi dal donare sperma durante lo stesso periodo
7. Fornitura di un documento di consenso informato scritto firmato prima dell'esecuzione di qualsiasi valutazione o procedura correlata allo studio.

Criteri di esclusione:

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri al momento dello screening/iscrizione (fino a 28 giorni prima del ciclo 1, giorno 1) non saranno idonei per l'ingresso nello studio:

1. Leucemia mieloide acuta (LMA) con ≥ 30% di blasti nel midollo osseo secondo la classificazione dell'OMS.
2. Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o autologhe.
3. Precedente ricezione di> 1 ciclo di un agente ipometilante.
4. Evidenza clinica di leucostasi del sistema nervoso centrale (SNC) o polmonare, coagulazione intravascolare disseminata o leucemia del SNC.

5. Uso di uno dei seguenti nei 28 giorni precedenti al ciclo 1 giorno 1:

   1. agenti stimolanti la trombopoiesi ([TSA]; es. Romiplostim, Eltrombopag, Interleuchina-11)
   2. ESA (agente stimolante l'eritropoiesi) e altri fattori di crescita emopoietica RBC (globuli rossi) (p. es., interleuchina-3)
   3. Qualsiasi altro medicinale sperimentale proveniente da un altro studio clinico.

6. Esposizione a farmaci, integratori, medicinali tradizionali/a base di erbe o alimenti con potenziale interazione farmacologica con defactinib durante il corso dello studio. Ciò comprende:

   1. forti inibitori o induttori del CYP3A4
   2. forti inibitori o induttori del CYP2C9
   3. Inibitori o induttori della glicoproteina P (P-gp).
7. Trattamento con warfarin. I pazienti in warfarin possono essere convertiti in eparina a basso peso molecolare o anticoagulanti orali diretti (DOAC). I partecipanti che non vogliono o non sono in grado di convertirsi a un'alternativa non sono idonei.
8. Uso di hydrea per più di 7 giorni prima del ciclo 1 giorno 1. L'uso entro tale periodo di tempo è consentito.
9. Uso concomitante di corticosteroidi a meno che il partecipante non assuma una dose di ≤10 mg di prednisolone o equivalente per condizioni mediche diverse da MDS.
10. Malattia infiammatoria intestinale attiva o qualsiasi altro disturbo o difetto gastrointestinale che possa interferire con l'ingestione, l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei prodotti sperimentali e/o predisporre il partecipante a un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale.

11. Storia precedente di tumori maligni, diversi da MDS a meno che il partecipante non sia stato libero dalla malattia per ≥ 12 mesi. Tuttavia, sono ammessi i partecipanti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    1. Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle
    2. Carcinoma in situ della cervice
    3. Carcinoma in situ della mammella
    4. Reperto istologico accidentale di cancro alla prostata (T1a o T1b utilizzando il sistema di stadiazione clinica tumore, linfonodi, metastasi [TNM])

12. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti, tra cui:

    1. insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
    2. Angina instabile o angina che richiede un intervento chirurgico o medico; e/o
    3. Infarto miocardico
13. Intervallo Qt di base superiore a 440 millisecondi (maschi) o 450 millisecondi (femmine)

14. Infezione sistemica attiva:

    1. Infezione con segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante gli antinfettivi appropriati
    2. Infezione attiva da epatite B (HBV) (definita come HBsAg positivo o HBcAb positivo e HBV DNA misurabile; i partecipanti che sono HBcAb positivi devono avere il test dell'HBV DNA durante lo screening)

    3. I partecipanti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite C (HCV) saranno considerati individualmente dal ricercatore principale coordinatore:

       • Quelli con HIV saranno generalmente idonei se ricevono una terapia antiretrovirale, la carica virale dell'HIV (VL) è soppressa <50 copie/mL e CD4≥350 cellule/mm3.
       • Quelli con HCV saranno generalmente idonei se non ci sono prove di disfunzione epatica clinica o altre manifestazioni sistemiche della malattia da HCV e i parametri epatici di seguito sono soddisfatti. Si dovrebbe prendere in considerazione la terapia curativa per l'HCV prima dell'arruolamento in consultazione con il medico dell'HCV, se possibile.

15. Qualsiasi delle seguenti anomalie di laboratorio:

    1. AST/SGOT sierico (aspartato transaminasi/transaminasi sierica glutammica ossalacetica) o ALT/SGPT (alanina aminotransaminasi/piruvato transaminasi sierica) > 2,5 x ULN (limite superiore della norma)
    2. Bilirubina totale sierica > 1,5 x ULN. I pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina totale < 51 umol/L previa discussione con lo sperimentatore coordinatore
    3. Evidenza di anemia emolitica autoimmune manifestata come una conta reticolocitaria corretta > 2% con un test antiglobulina diretto positivo (DAT) o oltre il 50% di bilirubina indiretta
    4. Clearance della creatinina <50 ml/minuto come calcolato dalla formula di CockcroftGault o creatinina sierica ≥ 1,5 x ULN.
    5. Assoluto WBC (conta dei globuli bianchi) ≥ 20 x 109 / L f) I partecipanti con anomalie di laboratorio individuali isolate considerate correlate alla malattia saranno considerati individualmente in consultazione con il Coordinating Principal Investigator.
16. Ipersensibilità nota o sospetta ai farmaci in studio o ai loro componenti.
17. Incinta o allattamento.
18. Qualsiasi condizione non già delineata sopra che, a parere dello sperimentatore clinico, metterebbe a rischio il partecipante se partecipasse o metterebbe a repentaglio l'adesione o il follow-up o confonderebbe la capacità di interpretare i dati dello studio.