Kombinert evaluering av epigenetisk og sensibiliserende terapi ved AML og MDS (CELESTIAL-MDS)

Inklusjonskriterier:

Deltakere må oppfylle alle følgende kriterier på tidspunktet for screening:

1. Alder ≥ 18 år

2. Dokumentert diagnose av:

   1. Myelodysplastisk syndrom (MDS) klassifisert som middels 2 eller høy risiko i henhold til International Prognostic Scoring System (IPSS), eller
   2. Akutt myeloid leukemi (AML) med 20-30 % margeksplosering og multilineage dysplasi, i henhold til WHO-klassifisering, eller
   3. Kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML) med 10-29 % margeksploser uten myeloproliferativ lidelse i henhold til Verdens helseorganisasjon (WHO) klassifisering. Denne bekreftelsen vil være fra enten benmargsaspirat (BMA) utført ved screening eller en standard BMA hvis utført opptil 6 uker før syklus 1 dag 1.
3. Ytelsesstatus etter Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kriterier på 0 eller 1
4. Uegnet for allogen stamcelletransplantasjon

5. For deltakere som er født kvinner som er i fertil alder (FCBP) gjelder følgende kriterier:

   1. Enighet om å bruke minst to svært effektive (per Clinical Trial Facilitation Group) prevensjonsmetoder gjennom hele studien, og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet:

      • Oral/intravaginal/transdermal kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning
      • Oral/injiserbar/implanterbar hormonell prevensjon med kun gestagen assosiert med hemming av eggløsning
      • Intrauterin enhet (IUD)
      • Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS)
      • Bilateral tubal okklusjon
      • Vasektomisert partner
      • Seksuell avholdenhet og
   2. Bekreftelse på negativ serumgraviditetstest ved screening.
6. Mannlige deltakere med en partner som er født kvinne og er i fertil alder, må godta å bruke minst to svært effektive (per Clinical Trial Facilitation Group) prevensjonsmetoder i løpet av studien og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, og avstå fra å donere sæd i samme periode
7. Levering av signert skriftlig informert samtykkedokument før eventuelle studierelaterte vurderinger eller prosedyrer blir utført.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier på tidspunktet for screening/påmelding (opptil 28 dager før syklus 1 dag 1) vil ikke være kvalifisert for å delta i studien:

1. Akutt myeloid leukemi (AML) med ≥ 30 % blaster i benmarg i henhold til WHO-klassifisering.
2. Tidligere allogen eller autolog stamcelletransplantasjon.
3. Forutgående mottak av >1 syklus av et hypometyleringsmiddel.
4. Klinisk bevis på sentralnervesystemet (CNS) eller pulmonal leukostase, disseminert intravaskulær koagulasjon eller CNS-leukemi.

5. Bruk av noe av følgende innen 28 dager før syklus 1 dag 1:

   1. trombopoiesis-stimulerende midler ([TSA]; f.eks. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
   2. ESAs (Erythropoiesis-stimulerende middel) og andre RBC (røde blodlegemer) hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. interleukin-3)
   3. Ethvert annet undersøkelseslegemiddel fra en annen klinisk utprøving.

6. Eksponering for medisiner, kosttilskudd, tradisjonelle/urtemedisiner eller matvarer med potensiale for legemiddelinteraksjoner med defactinib i løpet av studien. Dette inkluderer:

   1. sterke CYP3A4-hemmere eller induktorer
   2. sterke CYP2C9-hemmere eller induktorer
   3. P-glykoprotein (P-gp) hemmere eller induktorer
7. Behandling med warfarin. Pasienter på warfarin kan konverteres til lavmolekylært heparin eller direkte orale antikoagulantia (DOAC). Deltakere som ikke vil eller kan konvertere til et alternativ er ikke kvalifisert.
8. Bruk av hydrea i mer enn 7 dager før syklus 1 dag 1. Bruk innenfor denne tidsperioden er tillatt.
9. Samtidig bruk av kortikosteroider med mindre deltakeren er på en dose på ≤10 mg prednisolon eller tilsvarende for andre medisinske tilstander enn MDS.
10. Aktiv inflammatorisk tarmsykdom eller andre gastrointestinale lidelser eller defekter som vil forstyrre inntak, absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse av undersøkelsesproduktene og/eller disponere deltakeren for økt risiko for gastrointestinal toksisitet.

11. Tidligere maligniteter, andre enn MDS, med mindre deltakeren har vært fri for sykdommen i ≥ 12 måneder. Imidlertid er deltakere med følgende historie/samtidige forhold tillatt:

    1. Basal- eller plateepitelkarsinom i huden
    2. Karsinom in situ av livmorhalsen
    3. Karsinom in situ i brystet
    4. Tilfeldige histologiske funn av prostatakreft (T1a eller T1b ved bruk av tumor, noder, metastase [TNM] klinisk iscenesettelsessystem)

12. Betydelig aktiv hjertesykdom i løpet av de siste 6 månedene, inkludert:

    1. New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt;
    2. Ustabil angina eller angina som krever kirurgisk eller medisinsk intervensjon; og/eller
    3. Hjerteinfarkt
13. Baseline Qt-intervall større enn 440 millisekunder (menn) eller 450 millisekunder (kvinner)

14. Aktiv systemisk infeksjon:

    1. Infeksjon med pågående tegn/symptomer knyttet til infeksjonen uten bedring til tross for egnede anti-infeksjonsmidler
    2. Aktiv hepatitt B (HBV) infeksjon (definert som HBsAg positiv, eller HBcAb positiv og målbar HBV DNA; deltakere som er HBcAb positive må ha HBV DNA analysert under screening)

    3. Deltakere med humant immunsviktvirus (HIV) eller hepatitt C (HCV)-infeksjon vil bli vurdert individuelt av den koordinerende hovedetterforskeren:

       • De med HIV vil generelt være kvalifisert hvis de mottar antiretroviral behandling, HIV-viral belastning (VL) er undertrykt <50 kopier/ml og CD4≥350 celler/mm3.
       • De med HCV vil generelt være kvalifisert hvis det ikke er bevis på klinisk leverdysfunksjon eller andre systemiske manifestasjoner av HCV-sykdom og leverparameterne nedenfor er oppfylt. Det bør vurderes kurativ HCV-behandling før påmelding i samråd med HCV-kliniker, hvis mulig.

15. Noen av følgende laboratorieavvik:

    1. Serum AST/SGOT (aspartattransaminase/serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase) eller ALT/SGPT (alaninaminotransaminase/serumglutaminpyruvattransaminase) > 2,5 x ULN (øvre normalgrense)
    2. Serum totalt bilirubin > 1,5 x ULN. Pasienter med Gilbert syndrom kan registreres dersom total bilirubin < 51 umol/L etter diskusjon med den koordinerende etterforskeren
    3. Bevis på autoimmun hemolytisk anemi manifestert som et korrigert retikulocyttantall på > 2 % med enten en positiv direkte anti-globulintest (DAT) eller over 50 % av indirekte bilirubin
    4. Kreatininclearance <50 ml/minutt beregnet ved CockcroftGault-formelen eller serumkreatinin på ≥ 1,5 x ULN.
    5. Absolutt WBC (hvite blodlegemer) ≥ 20 x 109/L f ) Deltakere med isolerte individuelle laboratorieavvik som anses å være sykdomsrelaterte vil bli vurdert individuelt i samråd med koordinerende hovedetterforsker.
16. Kjent eller mistenkt overfølsomhet for å studere legemidler eller deres bestanddeler.
17. Gravid eller ammende.
18. Enhver tilstand som ikke allerede er skissert ovenfor som, etter den kliniske etterforskerens oppfatning, ville sette deltakeren i fare hvis de deltok eller ville sette overholdelse eller følge opp eller forvirre evnen til å tolke studiedata.