AML 和 MDS 表观遗传和敏化治疗的联合评价 (CELESTIAL-MDS)

纳入标准：

参与者必须在筛选时满足以下所有条件：

1. 年龄 ≥ 18 岁

2. 记录的诊断：

   1. 根据国际预后评分系统 (IPSS)，骨髓增生异常综合征 (MDS) 被归类为中等 2 级或高风险，或
   2. 根据 WHO 分类，具有 20-30% 骨髓母细胞和多系发育不良的急性髓性白血病 (AML)，或
   3. 根据世界卫生组织 (WHO) 分类，慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 具有 10-29% 的骨髓原始细胞，无骨髓增生性疾病。 该确认将来自筛选时进行的骨髓穿刺 (BMA) 或标准护理 BMA（如果在第 1 周期第 1 天之前最多 6 周进行）。
3. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 的表现状态 0 或 1 标准
4. 不适用于同种异体干细胞移植

5. 对于出生为具有生育潜力的女性 (FCBP) 的参与者，适用以下标准：

   1. 同意在整个研究期间以及最后一剂研究药物后的 6 个月内至少使用两种高效（每个临床试验促进小组）避孕方法：

      • 与抑制排卵相关的口服/阴道内/经皮联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药
      • 与抑制排卵相关的口服/注射/植入仅含孕激素的激素避孕药
      • 宫内节育器 (IUD)
      • 宫内激素释放系统 (IUS)
      • 双侧输卵管阻塞
      • 输精管结扎伴侣
      • 性禁欲和
   2. 筛选时确认血清妊娠试验阴性。
6. 男性参与者的伴侣生为女性且有生育能力，必须同意在整个研究过程中和最后一剂研究药物后的 6 个月内使用至少两种高效（根据临床试验促进组）避孕方法，并避免在同一时期捐献精子
7. 在进行任何与研究相关的评估或程序之前，提供签署的书面知情同意书。

排除标准：

在筛选/登记时（第 1 周期第 1 天之前最多 28 天）符合以下任何标准的参与者将没有资格参加研究：

1. 根据 WHO 分类，急性髓性白血病 (AML) 的骨髓原始细胞≥ 30%。
2. 先前的同种异体或自体干细胞移植。
3. 之前接受过> 1个周期的低甲基化剂。
4. 中枢神经系统 (CNS) 或肺白血病、弥散性血管内凝血或 CNS 白血病的临床证据。

5. 在第 1 周期第 1 天之前的 28 天内使用以下任何一项：

   1. 血小板生成刺激剂（[TSAs]；例如 Romiplostim、Eltrombopag、Interleukin-11）
   2. ESAs（红细胞生成刺激剂）和其他 RBC（红细胞）造血生长因子（如白细胞介素 3）
   3. 来自另一项临床试验的任何其他研究性医药产品。

6. 在研究过程中接触任何可能与 defactinib 发生药物相互作用的药物、补充剂、传统/草药或食物。 这包括：

   1. 强 CYP3A4 抑制剂或诱导剂
   2. 强 CYP2C9 抑制剂或诱导剂
   3. P-糖蛋白 (P-gp) 抑制剂或诱导剂
7. 用华法林治疗。 服用华法林的患者可以转为使用低分子肝素或直接口服抗凝剂 (DOAC)。 不愿意或不能转换为替代方案的参与者不符合资格。
8. 在第 1 周期第 1 天之前使用 hydrea 超过 7 天。 允许在该时间段内使用。
9. 同时使用皮质类固醇，除非参与者服用剂量≤10mg 泼尼松龙或等效于 MDS 以外的医疗条件。
10. 活动性炎症性肠病或任何其他胃肠道疾病或缺陷会干扰研究产品的摄入、吸收、分布、代谢或排泄和/或使参与者容易增加胃肠道毒性的风险。

11. 除 MDS 外，既往有恶性肿瘤病史，除非参与者已远离该病 ≥ 12 个月。 但是，允许具有以下历史/并发条件的参与者：

    1. 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌
    2. 宫颈原位癌
    3. 乳腺原位癌
    4. 前列腺癌的偶然组织学发现（使用肿瘤、淋巴结、转移 [TNM] 临床分期系统的 T1a 或 T1b）

12. 过去 6 个月内有严重的活动性心脏病，包括：

    1. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭；
    2. 不稳定型心绞痛或需要手术或医疗干预的心绞痛；和/或
    3. 心肌梗塞
13. 基线 Qt 间隔大于 440 毫秒（男性）或 450 毫秒（女性）

14. 活动性全身感染：

    1. 尽管使用了适当的抗感染药物，但仍存在与感染相关的持续体征/症状且没有改善的感染
    2. 活动性乙型肝炎 (HBV) 感染（定义为 HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性且可测量 HBV DNA；HBcAb 阳性的参与者必须在筛查期间检测 HBV DNA）

    3. 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或丙型肝炎 (HCV) 感染的参与者将由协调主要研究者单独考虑：

       • 如果接受抗逆转录病毒治疗、HIV 病毒载量 (VL) 被抑制 <50 拷贝/mL 且 CD4≥350 个细胞/mm3，HIV 感染者通常符合条件。
       • 如果没有临床肝功能障碍或 HCV 疾病的其他全身表现的证据并且满足以下肝脏参数，则 HCV 感染者通常符合条件。 如果可能，应在与 HCV 临床医生协商后，在入组前考虑治愈性 HCV 治疗。

15. 任何以下实验室异常：

    1. 血清 AST/SGOT（天冬氨酸转氨酶/血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶）或 ALT/SGPT（丙氨酸氨基转氨酶/血清谷氨酸丙酮酸转氨酶）> 2.5 x ULN（正常上限）
    2. 血清总胆红素 > 1.5 x ULN。 如果与协调研究者讨论后总胆红素 < 51 umol/L，吉尔伯特综合征患者可以入组
    3. 自身免疫性溶血性贫血的证据表现为校正后的网织红细胞计数 > 2%，直接抗球蛋白试验 (DAT) 阳性或间接胆红素超过 50%
    4. 根据 CockcroftGault 公式计算的肌酐清除率 <50 毫升/分钟或 ≥ 1.5 x ULN 的血清肌酐。
    5. 绝对 WBC（白细胞计数）≥ 20 x 109/L f ) 被认为与疾病相关的孤立个体实验室异常的参与者将在与协调首席研究员协商后单独考虑。
16. 已知或怀疑对研究药物或其成分过敏。
17. 怀孕或哺乳。
18. 上述未概述的任何情况，临床研究者认为，如果参与者参与或会危及依从性或跟进或混淆解释研究数据的能力，就会使参与者处于危险之中。