Połączona ocena terapii epigenetycznej i uczulającej w AML i MDS (CELESTIAL-MDS)

Kryteria przyjęcia:

W momencie selekcji uczestnicy muszą spełniać wszystkie poniższe kryteria:

1. Wiek ≥ 18 lat

2. Udokumentowana diagnoza:

   1. Zespół mielodysplastyczny (MDS) sklasyfikowany jako pośrednie-2 lub wysokie ryzyko zgodnie z International Prognostic Scoring System (IPSS) lub
   2. ostra białaczka szpikowa (AML) z 20-30% blastów w szpiku i dysplazją wieloliniową, zgodnie z klasyfikacją WHO, lub
   3. Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) z 10-29% blastów w szpiku bez zaburzeń mieloproliferacyjnych według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). Potwierdzenie to będzie pochodzić z aspiratu szpiku kostnego (BMA) wykonanego podczas badania przesiewowego lub BMA standardowej opieki, jeśli zostało wykonane do 6 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
3. Stan sprawności według kryteriów Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
4. Nie nadaje się do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych

5. W przypadku uczestników, którzy urodzili się jako kobiety i są w wieku rozrodczym (FCBP), obowiązują następujące kryteria:

   1. Zgoda na stosowanie co najmniej dwóch wysoce skutecznych (na Grupę Facylitacji Badań Klinicznych) metod antykoncepcji w trakcie badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku:

      • Złożona doustna/dopochwowa/przezskórna antykoncepcja hormonalna (zawierająca estrogen i progestagen) związana z hamowaniem owulacji
      • Doustna/wstrzykiwana/wszczepiana hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji
      • Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
      • Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
      • Obustronna niedrożność jajowodów
      • Partner po wazektomii
      • Wstrzemięźliwość seksualna i
   2. Potwierdzenie negatywnego wyniku testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego.
6. Uczestnicy płci męskiej, których partnerka urodziła się jako kobieta i jest w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej dwóch wysoce skutecznych (według Grupy Facylitacji Badań Klinicznych) metod antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, i powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
7. Dostarczenie podpisanego pisemnego dokumentu świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen lub procedur związanych z badaniem.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów w czasie badania przesiewowego/rejestracji (do 28 dni przed 1. dniem cyklu 1), nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Ostra białaczka szpikowa (AML) z ≥ 30% blastów w szpiku kostnym według klasyfikacji WHO.
2. Wcześniejszy allogeniczny lub autologiczny przeszczep komórek macierzystych.
3. Wcześniejsze przyjęcie >1 cyklu środka hipometylującego.
4. Kliniczne objawy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub leukostazy płucnej, rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub białaczki OUN.

5. Stosowanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed cyklem 1 dzień 1:

   1. środki stymulujące trombopoezę ([TSA]; np. romiplostym, eltrombopag, interleukina-11)
   2. ESA (środek stymulujący erytropoezę) i inne hematopoetyczne czynniki wzrostu RBC (czerwonych krwinek) (np. interleukina-3)
   3. Każdy inny badany produkt leczniczy z innego badania klinicznego.

6. Narażenie na jakiekolwiek leki, suplementy, leki tradycyjne/ziołowe lub żywność, które mogą wchodzić w interakcje lekowe z defactinibem w trakcie badania. To zawiera:

   1. silne inhibitory lub induktory CYP3A4
   2. silne inhibitory lub induktory CYP2C9
   3. Inhibitory lub induktory P-glikoproteiny (P-gp).
7. Leczenie warfaryną. Pacjenci przyjmujący warfarynę mogą przejść na heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednie doustne antykoagulanty (DOAC). Uczestnicy, którzy nie chcą lub nie mogą przejść na alternatywę, nie kwalifikują się.
8. Stosowanie hydrei przez ponad 7 dni przed cyklem 1 dzień 1. Używanie w tym okresie jest dozwolone.
9. Jednoczesne stosowanie kortykosteroidów, chyba że uczestnik przyjmuje dawkę ≤10 mg prednizolonu lub jego odpowiednik w przypadku schorzeń innych niż MDS.
10. Aktywna choroba zapalna jelit lub jakiekolwiek inne zaburzenie lub wada żołądkowo-jelitowa, które mogłyby zakłócać przyjmowanie, wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych produktów i/lub predysponować uczestnika do zwiększonego ryzyka toksyczności żołądkowo-jelitowej.

11. Wcześniejsza historia nowotworów złośliwych, innych niż MDS, chyba że uczestnik był wolny od choroby przez ≥ 12 miesięcy. Jednak uczestnicy z następującą historią / współistniejącymi warunkami są dopuszczeni:

    1. Rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry
    2. Rak in situ szyjki macicy
    3. Rak in situ piersi
    4. Przypadkowe stwierdzenie histologiczne raka gruczołu krokowego (T1a lub T1b przy użyciu systemu oceny klinicznej guza, węzłów, przerzutów [TNM])

12. Istotna czynna choroba serca w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym:

    1. zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA);
    2. Niestabilna dławica piersiowa lub dusznica bolesna wymagająca interwencji chirurgicznej lub medycznej; i/lub
    3. Zawał mięśnia sercowego
13. Wyjściowy odstęp Qt większy niż 440 milisekund (mężczyźni) lub 450 milisekund (kobiety)

14. Aktywna infekcja ogólnoustrojowa:

    1. Zakażenie z utrzymującymi się objawami przedmiotowymi/podmiotowymi związanymi z zakażeniem bez poprawy pomimo odpowiednich leków przeciwinfekcyjnych
    2. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (zdefiniowane jako HBsAg dodatnie lub HBcAb dodatnie i mierzalne DNA HBV; uczestnicy z dodatnim wynikiem HBcAb muszą mieć oznaczenie HBV DNA podczas badania przesiewowego)

    3. Uczestnicy z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub zapaleniem wątroby typu C (HCV) będą rozpatrywani indywidualnie przez głównego badacza koordynującego:

       • Osoby z HIV będą na ogół kwalifikować się, jeśli otrzymują terapię przeciwretrowirusową, miano wirusa HIV (VL) jest obniżone <50 kopii/ml i CD4≥350 komórek/mm3.
       • Osoby z wirusem HCV będą na ogół kwalifikować się, jeśli nie ma dowodów na kliniczną dysfunkcję wątroby lub inne ogólnoustrojowe objawy choroby HCV i spełnione są poniższe parametry wątrobowe. Jeśli to możliwe, przed włączeniem do badania należy rozważyć leczenie HCV w konsultacji z klinicystą HCV.

15. Każda z następujących nieprawidłowości laboratoryjnych:

    1. AspAT/SGOT w surowicy (transaminaza asparaginianowa / transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy) lub ALT/SGPT (aminotransferaza alaninowa / transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy) > 2,5 x GGN (górna granica normy)
    2. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy > 1,5 x GGN. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli stężenie bilirubiny całkowitej < 51 umol/l po omówieniu z badaczem koordynującym
    3. Dowody autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej objawiające się skorygowaną liczbą retikulocytów > 2% z dodatnim bezpośrednim testem antyglobulinowym (DAT) lub ponad 50% bilirubiny pośredniej
    4. Klirens kreatyniny <50 ml/minutę obliczony według wzoru Cockcroft-Gault lub stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 1,5 x GGN.
    5. Bezwzględne WBC (liczba białych krwinek) ≥ 20 x 109/L f ) Uczestnicy z pojedynczymi indywidualnymi nieprawidłowościami laboratoryjnymi uznanymi za związane z chorobą będą rozpatrywani indywidualnie w porozumieniu z głównym badaczem koordynującym.
16. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na badane leki lub ich składniki.
17. Ciąża lub karmienie piersią.
18. Każdy warunek, który nie został już opisany powyżej, który w opinii badacza klinicznego naraziłby uczestnika na ryzyko, gdyby uczestniczył lub zagroziłby przestrzeganiu zaleceń lub obserwacji lub zakłócił zdolność interpretacji danych z badania.