Kombinierte Bewertung der epigenetischen und sensibilisierenden Therapie bei AML und MDS (CELESTIAL-MDS)

Einschlusskriterien:

Die Teilnehmer müssen zum Zeitpunkt des Screenings alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Alter ≥ 18 Jahre

2. Dokumentierte Diagnose von:

   1. Myelodysplastisches Syndrom (MDS), das gemäß dem International Prognostic Scoring System (IPSS) als Intermediär-2 oder Hochrisiko eingestuft ist, oder
   2. Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30 % Markblasten und multilineager Dysplasie, gemäß WHO-Klassifikation, oder
   3. Chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML) mit 10-29 % Markblasten ohne myeloproliferative Störung gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation (WHO). Diese Bestätigung stammt entweder aus der Knochenmarkpunktion (BMA), die beim Screening durchgeführt wird, oder aus einer Standard-BMA, wenn sie bis zu 6 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 durchgeführt wird.
3. Leistungsstatus nach Kriterien der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
4. Ungeeignet für die allogene Stammzelltransplantation

5. Für weiblich geborene Teilnehmerinnen im gebärfähigen Alter (FCBP) gelten folgende Kriterien:

   1. Zustimmung zur Anwendung von mindestens zwei hochwirksamen Verhütungsmethoden (pro Clinical Trial Facilitation Group) während der gesamten Studie und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments:

      • Orale/intravaginale/transdermale kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung
      • Orale/injizierbare/implantierbare hormonale Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung
      • Intrauterinpessar (IUP)
      • Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
      • Bilateraler Tubenverschluss
      • Vasektomieter Partner
      • Sexuelle Abstinenz u
   2. Bestätigung eines negativen Serum-Schwangerschaftstests beim Screening.
6. Männliche Teilnehmer mit einem Partner, der weiblich geboren wurde und im gebärfähigen Alter ist, müssen sich bereit erklären, während des gesamten Studienverlaufs und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments mindestens zwei hochwirksame (pro Facilitation Group für klinische Studien) Verhütungsmethoden anzuwenden. und im gleichen Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
7. Bereitstellung eines unterzeichneten schriftlichen Einverständniserklärungsdokuments, bevor studienbezogene Bewertungen oder Verfahren durchgeführt werden.

Ausschlusskriterien:

Teilnehmer, die zum Zeitpunkt des Screenings/der Einschreibung (bis zu 28 Tage vor Zyklus 1, Tag 1) eines der folgenden Kriterien erfüllen, sind von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen:

1. Akute myeloische Leukämie (AML) mit ≥ 30 % Blasten im Knochenmark gemäß WHO-Klassifikation.
2. Vorherige allogene oder autologe Stammzelltransplantation.
3. Vorheriger Erhalt von >1 Zyklus eines hypomethylierenden Mittels.
4. Klinischer Nachweis einer Leukostase des Zentralnervensystems (ZNS) oder der Lunge, einer disseminierten intravaskulären Gerinnung oder einer ZNS-Leukämie.

5. Verwendung eines der folgenden Mittel innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1:

   1. Thrombopoese-stimulierende Mittel ([TSAs]; z. B. Romiplostim, Eltrombopag, Interleukin-11)
   2. ESAs (Erythropoese stimulating agent) und andere RBC (rote Blutkörperchen) hämatopoetische Wachstumsfaktoren (z. B. Interleukin-3)
   3. Jedes andere Prüfpräparat aus einer anderen klinischen Prüfung.

6. Exposition gegenüber Medikamenten, Nahrungsergänzungsmitteln, traditionellen/pflanzlichen Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit Defactinib im Verlauf der Studie. Das beinhaltet:

   1. starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren
   2. starke CYP2C9-Inhibitoren oder -Induktoren
   3. P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren oder -Induktoren
7. Behandlung mit Warfarin. Patienten unter Warfarin können auf niedermolekulares Heparin oder direkte orale Antikoagulanzien (DOACs) umgestellt werden. Teilnehmer, die nicht auf eine Alternative umsteigen wollen oder können, sind nicht teilnahmeberechtigt.
8. Verwendung von Hydrea für mehr als 7 Tage vor Zyklus 1 Tag 1. Die Nutzung innerhalb dieses Zeitraums ist zulässig.
9. Gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Dosis von ≤ 10 mg Prednisolon oder Äquivalent für andere Erkrankungen als MDS.
10. Aktive entzündliche Darmerkrankung oder andere gastrointestinale Störungen oder Defekte, die die Einnahme, Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung der Prüfprodukte beeinträchtigen und/oder den Teilnehmer für ein erhöhtes Risiko einer gastrointestinalen Toxizität prädisponieren würden.

11. Vorgeschichte von Malignomen, außer MDS, es sei denn, der Teilnehmer war für ≥ 12 Monate frei von der Krankheit. Teilnehmer mit den folgenden Vorgeschichten/gleichzeitigen Bedingungen sind jedoch zugelassen:

    1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses
    3. Carcinoma in situ der Brust
    4. Histologischer Zufallsbefund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen Staging-Systems Tumor, Knoten, Metastasen [TNM])

12. Signifikante aktive Herzerkrankung innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich:

    1. dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA);
    2. Instabile Angina oder Angina, die einen chirurgischen oder medizinischen Eingriff erfordert; und/oder
    3. Herzinfarkt
13. Ausgangs-Qt-Intervall größer als 440 Millisekunden (Männer) oder 450 Millisekunden (Frauen)

14. Aktive systemische Infektion:

    1. Infektion mit anhaltenden Anzeichen/Symptomen im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antiinfektiva
    2. Aktive Hepatitis B (HBV)-Infektion (definiert als HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und messbare HBV-DNA; bei HBcAb-positiven Teilnehmern muss während des Screenings ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden)

    3. Teilnehmer mit einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder einer Hepatitis C (HCV)-Infektion werden individuell vom koordinierenden Studienleiter berücksichtigt:

       • Personen mit HIV sind im Allgemeinen geeignet, wenn sie eine antiretrovirale Therapie erhalten, die HIV-Viruslast (VL) auf <50 Kopien/ml und CD4≥350 Zellen/mm3 unterdrückt wird.
       • Personen mit HCV kommen im Allgemeinen in Frage, wenn es keine Hinweise auf eine klinische Leberfunktionsstörung oder andere systemische Manifestationen einer HCV-Erkrankung gibt und die unten aufgeführten Leberparameter erfüllt sind. Eine kurative HCV-Therapie sollte nach Möglichkeit vor der Aufnahme in Absprache mit dem HCV-Arzt in Erwägung gezogen werden.

15. Jede der folgenden Laboranomalien:

    1. Serum-AST/SGOT (Aspartat-Transaminase/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase) oder ALT/SGPT (Alanin-Aminotransaminase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase) > 2,5 x ULN (Obergrenze des Normalwerts)
    2. Gesamtbilirubin im Serum > 1,5 x ULN. Patienten mit Gilbert-Syndrom können nach Rücksprache mit dem koordinierenden Prüfarzt aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 51 umol/l ist
    3. Hinweise auf eine autoimmunhämolytische Anämie manifestierten sich als korrigierte Retikulozytenzahl von > 2 % mit entweder einem positiven direkten Antiglobulintest (DAT) oder über 50 % indirektem Bilirubin
    4. Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute, berechnet nach der CockcroftGault-Formel oder Serum-Kreatinin von ≥ 1,5 x ULN.
    5. Absolute WBC (Anzahl weißer Blutkörperchen) ≥ 20 x 109/L f ) Teilnehmer mit isolierten individuellen Laboranomalien, die als krankheitsbedingt gelten, werden in Absprache mit dem koordinierenden Hauptprüfarzt individuell berücksichtigt.
16. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Studienmedikamente oder deren Bestandteile.
17. Schwanger oder stillend.
18. Jeder Zustand, der oben nicht bereits beschrieben wurde und der nach Meinung des klinischen Prüfarztes den Teilnehmer einem Risiko aussetzen würde, wenn er teilnimmt, oder die Einhaltung oder Nachverfolgung gefährden oder die Fähigkeit zur Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.