Tablety neratinibu v léčbě pokročilého NSCLC se vzácnými mutacemi EGFR (CVL009-2001)

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let;
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, stadium IIIB nebo IV podle IASLC 2009;
3. Vzorky tkáně nebo krve jsou potvrzeny centrální laboratoří nebo výzkumným centrem jako vzácné mutace EGFR, včetně exonu 18 G719X, E709X atd., S768I v exonu 20 a alespoň jedné z mutací L861Q v exonu 21;
4. Neefektivní nebo netolerující standardní léčebné režimy a progrese onemocnění po léčbě;
5. Počet předchozích chemoterapeutických režimů nepřesahuje 2 (a. náhrada platinových léků z důvodů lékové toxicity se počítá jako režim; b. pooperační adjuvantní chemoterapie, od ukončení léčby do recidivy > 6 měsíců se nepočítá jako předchozí režim chemoterapie);
6. standardní skóre ECOG 0-1;
7. Předpokládané přežití ≥ 12 týdnů;
8. Přítomnost měřitelných lézí podle RECIST 1.1: Alespoň jedna léze, která není ozářena, ≥ 10 mm v dlouhém průměru (léze lymfatických uzlin musí mít ≥ 15 mm v krátkém průměru) a může být přesně měřena na začátku a může být opakovaně měřena pomocí CT nebo MRI; Pokud má subjekt pouze postradioterapeutickou lézi a tato léze byla potvrzena jako progrese zobrazování a může být měřena, může být vybrána jako cílová léze (kromě léze mozku) a léze mozku není zahrnuta jako měřitelná cílová léze;
9. Subjekty s asymptomatickými mozkovými metastázami nebo mozkovými metastázami mohou být zahrnuty do této studie, pokud jsou splněny následující podmínky: mozkové metastázy jsou léčeny a stabilní, jako je klinické vyšetření a vyšetření mozku (MRI nebo CT vyšetření) potvrzeno alespoň 4 žádné známky progrese léze během screeningového období bez neurologických příznaků a bez nutnosti kortikoterapie. Pokud má subjekt mozkové metastázy, které byly léčeny chirurgicky nebo ozařováním, je před první dávkou tablet nelatidinu vyžadováno časové okno ≥ 4 týdny, aby se zajistilo, že nežádoucí příhody spojené s ozařováním nebo chirurgickou léčbou poklesly na ≤ 1. stupeň;

10. Rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů musí splňovat následující laboratorní kritéria:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
    • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l
    • Hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l
    • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; ≤ 5 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz
    • Celkový bilirubin v séru (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
    • Močovinový dusík v krvi/močovinový dusík (UREA/BUN) a kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN
    • Mezinárodní normalizovaný poměr koagulace (INR) ≤ 1,5 ULN a APTT ≤ 1,5 ULN;
    • Protein v moči < 2 + (když je výchozí hodnota proteinu v moči 2 +, měla by být provedena 24hodinová kvantifikace proteinu v moči a zařazení lze provést pouze tehdy, když je ≤ 1 g) * ULN = horní hranice normálu
11. Ženy ve fertilním věku by měly souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření (jako je nitroděložní tělísko, antikoncepce nebo kondom) během studie a do 6 měsíců po ukončení studie; 7. Krevní těhotenský test je před zařazením negativní a pacientky musí být nekojící; muži by měli souhlasit s přijetím antikoncepčních opatření během studie a do 6 měsíců po ukončení studie;
12. Pacienti se dobrovolně účastní této studie, podepisují formulář informovaného souhlasu a mají dobrou spolupráci.

Kritéria vyloučení:

1. Absolvoval některou z následujících léčeb: 1. předchozí léčbu jakýmkoli inhibitorem tyrozinkinázy EGFR; 2. velký chirurgický zákrok 4krát před první dávkou studovaného léku; C. 4krát před první dávkou studovaného léku, více než 30 % ozáření kostní dřeně nebo extenzivní radioterapie; d. během 7 dnů před první dávkou studovaného léku použití silných inhibitorů, induktorů CYP3A4 nebo léků, které jsou substráty citlivými na CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem;
2. Pacienti s jinými zhoubnými nádory a potřebují standardní léčbu nebo velký chirurgický zákrok do 2 let po první dávce hodnocené léčby;
3. Na začátku studijní léčby bylo více než CTCAE stupně 1, které nezmírnilo reziduální toxicitu předchozí léčby, kromě alopecie a předchozí chemoterapií indukované neurotoxicity stupně 2;
4. Komprese míchy nebo metastázy v mozku, pokud není asymptomatický, stabilní stav a nevyžadující léčbu steroidy po dobu alespoň 2 týdnů před první dávkou studijní léčby;
5. Špatná kontrola krevního tlaku po medikamentózní léčbě (systolický krevní tlak > 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg);
6. Pacienti se závažnými nebo nekontrolovatelnými systémovými onemocněními, včetně gastrointestinálních vředů a krvácení a dalších onemocnění;
7. Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují perorální podávání léků (jako je neschopnost polykat, chronický průjem, střevní obstrukce a další gastrointestinální onemocnění nebo abnormality);
8. 12 EKG: QTcF: žena > 470 ms, muž > 450 ms;
9. Echokardiografie: skóre (LVEF) ≤ 50 %;
10. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida vyžadující steroidní terapii nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby;
11. Imunodeficience v anamnéze, včetně pozitivního testu na HIV, aktivní hepatitidy B/C (HBV-DNA > 1000 IU/ml nebo > 2500 kopií/ml, HCV-RNA ≥ 10 ³ kopií/ml) nebo trpící jinými získanými vrozenými onemocněními imunodeficience, nebo historie transplantace orgánů;
12. Ženy, které kojí nebo mají pozitivní výsledek těhotenského testu před první dávkou studijní léčby;
13. 4 Účastnil se jakékoli jiné klinické studie léčiv před první dávkou;
14. Zkoušející usoudí, že existují pacienti, kteří ohrožují bezpečnost pacienta, narušují hodnocení studie a mají špatnou compliance;