Studie fáze III SY-5007, inhibitoru RET, u pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC pozitivním na RET fúzi

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, minimálně 18 let.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálně pokročilého (s nádorovou lézí, kterou nelze eradikovat chirurgicky nebo radioterapií, jak bylo hodnoceno zkoušejícími) nebo metastatického NSCLC.
3. Žádná předchozí systémová protinádorová léčba lokálně pokročilého nebo metastazujícího NSCLC (Poznámka: zařazení je povoleno v následujících 2 situacích: 1) podstoupila pouze adjuvantní léčbu a ukončení léčby bylo ≥ 6 měsíců před první dávkou; 2) dostávali pouze radikální radioterapii a ukončení léčby bylo ≥ 6 měsíců před první dávkou).
4. Výsledek testu vzorku nádorové tkáně nebo krve pacienta splňuje 1 z následujících dvou kritérií: a. Předchozí vzorky nádorové tkáně nebo krve jsou potvrzeny jako pozitivní na RET fúzi místním laboratorním testováním. b. Pokud neexistuje žádná předchozí zpráva o pozitivním testu fúze RET, je vyžadováno poskytnutí vyhovujícího vzorku nádorové tkáně nebo krve v centrální laboratoři pomocí testu založeného na sekvenování nové generace (NGS) k potvrzení pozitivní fúze RET.
5. Pacienti mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle RECIST verze 1.1. (s výjimkou pacientů pouze s měřitelnými lézemi v mozku) (Poznámka: léze, která byla léčena radioterapií nebo lokalizovanou terapií, se obecně nepovažuje za měřitelnou lézi, pokud nedojde k definitivní progresi této léze).
6. skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 až 1;
7. Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.

8. Pacienti musí mít odpovídající orgánovou funkci, jak je definováno níže:

   Funkce kostní dřeně:

   pacienti nesmí dostávat žádné krevní produkty, růstové faktory hematopoetických buněk nebo jiné krevní léky po dobu nejméně 7 dnů před první dávkou a mít krevní obraz: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /l, krevní destičky (PLT) počet ≥ 75 x 10^9/l a hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/l;

   Funkce jater:

   celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5násobek horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) i alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5násobek ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; v přítomnosti jaterních metastáz jak AST, tak ALT ≤ 5,0 násobek ULN a TBIL ≤ 3 násobek ULN;

   Funkce ledvin:

   clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Koagulační funkce:

   protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5krát ULN.

9. Pacienti mohou lék spolknout perorálně a jsou schopni splnit požadavky na následnou návštěvu.
10. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí být ochotni zcela abstinovat nebo souhlasit s používáním vhodné metody antikoncepce po dobu trvání studie a alespoň 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti nesli známé hlavní genetické změny, jiné než RET. např. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C atd. (Pokud má pacient komutaci, prodiskutujte s vyšetřujícími, zda je zařazení možné).
2. Historie alergie na jakékoli složky nebo pomocné látky tablet SY-5007.
3. Pacienti s jinými zhoubnými nádory než NSCLC léčení v této studii (kromě: zhoubných nádorů, které jsou vyléčeny a nerecidivovaly během 2 let před vstupem do studie; kompletně resekovaný bazocelulární a spinocelulární karcinom kůže; kompletně resekovaný karcinom in situ děložního čípku nebo prsu) .
4. Pacient má klinicky symptomatický primární nádor centrálního nervového systému (CNS), symptomatické metastázy CNS, molluscum contagiosum nebo neléčenou kompresi míchy; vyloučení: pacient má stabilní onemocnění CNS (žádné známky progrese, jak bylo zjištěno zobrazením po dobu nejméně 4 týdnů před první dávkou a všechny neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnoty), žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neměl Operace CNS nebo radioterapie během 4 týdnů před první dávkou, nepodstoupila stereotaktickou radiochirurgii během 2 týdnů a během 2 týdnů přerušila nebo stabilizovala dávkování steroidů.

5. Komorbidity následujících příznaků nebo stavů před první dávkou, které zůstávají špatně kontrolovány optimální terapií:

   aktivní nekontrolované systémové bakteriální, virové nebo plísňové infekce; pleurální, abdominální nebo perikardiální výpotky, které jsou špatně kontrolovány pomocí intervencí (např. drenáž) (špatně kontrolované jsou definovány jako růst, který je významný a symptomatický do 2 týdnů po odběru tekutiny a vyžaduje repunkci nebo jiné intervence); špatně kontrolovaný diabetes mellitus [glykémie nalačno ≥ 10 mmol/l a/nebo glykovaný hemoglobin (HbA1c) ≥ 8 %]; nekontrolovaná symptomatická hypertyreóza nebo hypotyreóza podle hodnocení výzkumných pracovníků; nekontrolované poruchy elektrolytů (např. hyper/hypokalcémie, hyper/hypomagnezémie, hyper/hypokalémie) podle hodnocení výzkumných pracovníků; klinicky významné závažné gastrointestinální poruchy podle hodnocení výzkumných pracovníků, včetně aktivní ulcerózní kolitidy Crohnovy choroby, peptických vředů nebo předchozích chirurgických zákroků, které mohly významně interferovat s absorpcí léku.

6. Přítomnost závažného kardiovaskulárního onemocnění/abnormality indikované kterýmkoli z následujících:

   QTcF > 470 ms (ženy) nebo > 450 ms (muži) s použitím Fridericia vzorce pro korekci srdeční frekvence při screeningu, (Pokud existuje podezření na prodloužení QTcF vyvolané léky, vyšetřovatelé posoudí, že je bezpečné a zvládnutelné a může být korigováno léky a poté zapsáno.); ejekční frakce levé komory (LVEF) < 45 %; infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris nebo klinicky významná nekontrolovaná arytmie během 6 měsíců před první dávkou léku, včetně bradyarytmií (např. srdeční blok druhého nebo třetího stupně typu II), které mohou vést k prodloužení QTcF; klasifikováno jako třída III nebo IV podle kritérií New York Heart Association (NYHA) Městnavé srdeční selhání; špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak >150 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), nestabilní hypertenze v anamnéze nebo nedostatečná kompliance s antihypertenzní léčbou v anamnéze.

7. Přítomnost aktivní virové infekce nebo anamnéza:

   Hepatitida B (povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] pozitivní s HBV DNA testem > 2 x 10^3 IU/ml, způsobilý pro zařazení, pokud bude znovu testován na méně než 2 x 10^3 IU/ml při pravidelné antivirové léčbě); pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo známá anamnéza jiných poruch imunitního deficitu; anamnéza předchozí transplantace orgánů, transplantace krvetvorných kmenových buněk nebo transplantace kostní dřeně.

8. Přítomnost dalších plicních onemocnění, která vyžadují systémovou léčbu nebo jsou závažná, jako je aktivní tuberkulóza, intersticiální plicní onemocnění atd., která podle názoru zkoušejících mohou ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo vystavit pacienta vysokému riziku.
9. Pacienti, kteří užívali nebo nebyli schopni vysadit následující silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během období studie během 2 týdnů před první dávkou. Silné inhibitory CYP3A4: atazanavir, klarithromycin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vinpocetin, vorikonazol; a silné induktory CYP3A4: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, rifabutin, rifampin.
10. Paliativní radioterapie během 1 týdne před první dávkou nebo jakákoliv plicní radioterapie s více než 30 Gy záření během 6 měsíců před první dávkou.
11. Velký chirurgický výkon (kromě centrální žilní katetrizace, punkční biopsie tumoru a zavedení žaludeční sondy) nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou.
12. Účast v jiném klinickém hodnocení během 4 týdnů před první dávkou (poznámka: s výjimkou těch, kteří nepoužívají hodnocený lék nebo hodnocený zdravotnický prostředek; nebo těch, kteří přerušili léčbu z jiného klinického hodnocení a jsou sledováni pouze kvůli následnému přežití) nebo se během období studie plánují zúčastnit jiného klinického hodnocení.
13. Závažná arteriální/venózní trombotická příhoda během 1 roku před první dávkou, jako je cerebrovaskulární příhoda, hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo tendence ke krvácení během 30 dnů před první dávkou nebo riziko gastrointestinálního krvácení podle posouzení zkoušejících.
14. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící.
15. Jakékoli další podmínky, které podle názoru zkoušejících činí účast v tomto klinickém hodnocení nevhodnou.