Estudo de fase III de SY-5007, um inibidor de RET, em pacientes com NSCLC positivo para fusão de RET localmente avançado ou metastático

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher, maior de 18 anos.
2. Diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de localmente avançado (com uma lesão tumoral que não pode ser erradicada por cirurgia ou radioterapia conforme avaliado pelos investigadores) ou NSCLC metastático.
3. Nenhuma terapia antitumoral sistêmica anterior para NSCLC localmente avançado ou metastático (Nota: a inscrição é permitida nas 2 situações a seguir: 1) recebeu apenas terapia adjuvante e o final do tratamento foi ≥ 6 meses antes da primeira dose; 2) recebeu apenas radioterapia radical e o término do tratamento foi ≥ 6 meses antes da primeira dose).
4. O resultado do teste de tecido tumoral ou amostra de sangue do paciente atende a um dos dois critérios a seguir: a. Tecido tumoral anterior ou amostras de sangue são confirmadas como positivas para fusão RET por testes laboratoriais locais. b. Se não houver nenhum relatório de teste positivo de fusão RET anterior, uma amostra de tecido tumoral ou sangue compatível deverá ser fornecida ao laboratório central, usando um ensaio baseado em sequenciamento de próxima geração (NGS) para confirmar a fusão RET positiva.
5. Os pacientes têm pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1. (exceto para pacientes com lesões mensuráveis ​​apenas no cérebro) (Nota: uma lesão que foi tratada com radioterapia ou terapia localizada geralmente não é considerada uma lesão mensurável, a menos que haja progressão definitiva dessa lesão).
6. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1;
7. Expectativa de vida de pelo menos 3 meses.

8. Os pacientes devem ter função orgânica adequada, conforme definido abaixo:

   Função da medula óssea:

   os pacientes não devem ter recebido quaisquer hemoderivados, fatores de crescimento de células hematopoiéticas ou outros medicamentos sanguíneos por pelo menos 7 dias antes da primeira dose e ter um hemograma: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /L, contagem de plaquetas (PLT) contagem ≥ 75 x 10^9 /L e hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   Função do fígado:

   bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) e aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 vezes o LSN na ausência de metástases hepáticas; na presença de metástases hepáticas, tanto AST quanto ALT ≤ 5,0 vezes o LSN e TBIL ≤ 3 vezes o LSN;

   Função renal:

   depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 mL/min.

   Função de coagulação:

   tempo de protrombina (PT) ou Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 vezes o LSN.

9. Os pacientes podem engolir o medicamento por via oral e cumprir os requisitos da consulta de acompanhamento.
10. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a se abster completamente ou concordar em usar um método contraceptivo apropriado durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose da medicação do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os pacientes apresentavam alterações genéticas importantes conhecidas, além do RET. por exemplo. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, etc. (Se um paciente tiver uma co-mutação, discuta com os investigadores se a inscrição é possível).
2. História de alergia a qualquer componente ou excipiente dos comprimidos SY-5007.
3. Pacientes com outras doenças malignas além do CPNPC tratados neste estudo (exceto: doenças malignas que foram curadas e não recorreram nos 2 anos anteriores à entrada no estudo; câncer de pele de células basais e de células escamosas completamente ressecado; carcinoma in situ completamente ressecado do colo do útero ou da mama) .
4. O paciente tem tumor primário do sistema nervoso central (SNC) clinicamente sintomático, metástases sintomáticas no SNC, molusco contagioso ou compressão da medula espinhal não tratada; exclusão: o paciente tem doença do SNC estável (sem evidência de progressão conforme determinado por exames de imagem por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose e todos os sintomas neurológicos retornaram aos níveis basais), nenhuma evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não teve Cirurgia ou radioterapia do SNC nas 4 semanas anteriores à primeira dose, não foi submetido a radiocirurgia estereotáxica nas 2 semanas e interrompeu ou estabilizou a dosagem de esteróides nas 2 semanas.

5. Comorbidades dos seguintes sintomas ou condições antes da primeira dose que permanecem mal controladas com terapia ideal:

   infecções bacterianas, virais ou fúngicas sistêmicas não controladas ativas; derrames pleurais, abdominais ou pericárdicos que são mal controlados com intervenções (por exemplo, drenagem) (mal controlado é definido como crescimento significativo e sintomático dentro de 2 semanas após a coleta de fluido e requer nova punção ou outras intervenções); diabetes mellitus mal controlada [glicemia em jejum ≥ 10 mmol/L e/ou hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 8%]; hipertireoidismo ou hipotireoidismo sintomático não controlado conforme avaliado pelos investigadores; distúrbios eletrolíticos não controlados (por exemplo, hiper/hipocalcemia, hiper/hipomagnesemia, hiper/hipocalemia) conforme avaliado pelos investigadores; distúrbios gastrointestinais graves clinicamente significativos, conforme avaliado pelos investigadores, incluindo colite ulcerativa ativa, doença de Crohn, úlceras pépticas ou procedimentos cirúrgicos anteriores que podem ter interferido significativamente na absorção do medicamento.

6. Presença de doenças/anormalidades cardiovasculares graves, indicadas por qualquer um dos seguintes:

   um QTcF> 470 mseg (mulheres) ou> 450 mseg (homens) usando a fórmula de Fridericia para correção da frequência cardíaca na triagem, (se houver suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas, é avaliado pelos investigadores como seguro e gerenciável e pode ser corrigido com medicação e depois inscrito.); fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 45%; infarto do miocárdio ou angina de peito instável ou arritmia não controlada clinicamente significativa nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento, incluindo bradiarritmias (por exemplo, bloqueio cardíaco tipo II de segundo ou terceiro grau) que podem resultar em prolongamento do QTcF; classificada como classe III ou IV de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA). Insuficiência cardíaca congestiva; hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica >150 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), história de hipertensão instável ou história de má adesão à terapia anti-hipertensiva.

7. Presença de infecção viral ativa ou história de:

   Hepatite B (antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo com teste de DNA de HBV > 2 x 10^3 UI/mL, elegível para inscrição se testado novamente para menos de 2 x 10^3 UI/mL com terapia antiviral regular); teste positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na triagem ou história conhecida de outras doenças imunodeficientes; história de transplante prévio de órgãos, terapia de transplante de células-tronco hematopoiéticas ou medula óssea.

8. Presença de outras doenças pulmonares que requeiram tratamento sistêmico ou sejam graves, como tuberculose ativa, doença pulmonar intersticial, etc., que na opinião dos investigadores podem influenciar a interpretação dos resultados do estudo ou colocar o paciente em alto risco.
9. Pacientes que usaram ou não conseguiram descontinuar os seguintes inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 durante o período do estudo nas 2 semanas anteriores à primeira dose. Inibidores potentes do CYP3A4: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, cetoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinpocetina, voriconazol; e indutores potentes do CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina.
10. Radioterapia paliativa 1 semana antes da primeira dose, ou qualquer radioterapia pulmonar com mais de 30 Gy de radiação 6 meses antes da primeira dose.
11. Procedimento cirúrgico importante (exceto cateterismo venoso central, biópsia por punção tumoral e colocação de tubo gástrico) ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose.
12. Participação em outro ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à primeira dose (nota: exceto para aqueles que não estão usando o medicamento experimental ou dispositivo médico experimental; ou aqueles que descontinuaram o tratamento de outro ensaio clínico e estão sendo acompanhados apenas para sobrevivência subsequente) ou estão planejando participar de outro ensaio clínico durante o período do estudo.
13. Evento trombótico arterial/venoso grave dentro de 1 ano antes da primeira dose, como acidente cerebrovascular, trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou tendência a sangramento dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou risco de sangramento gastrointestinal conforme julgado pelos investigadores.
14. Pacientes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.
15. Quaisquer outras condições que, na opinião dos investigadores, tornem inadequada a participação neste ensaio clínico.