Badanie III fazy dotyczące SY-5007, inhibitora RET, u pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z dodatnim fuzją RET

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta, co najmniej 18 lat.
2. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzona diagnoza NSCLC miejscowo zaawansowanego (ze zmianą nowotworową, której nie można wyleczyć chirurgicznie lub radioterapią w ocenie badaczy) lub NSCLC z przerzutami.
3. Brak wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w przypadku NSCLC miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami (Uwaga: włączenie jest dopuszczalne w 2 sytuacjach: 1) otrzymywało wyłącznie leczenie uzupełniające, a leczenie zakończyło się ≥ 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki; 2) otrzymywali wyłącznie radykalną radioterapię, a zakończenie leczenia nastąpiło ≥ 6 miesięcy przed pierwszą dawką).
4. Wynik badania tkanki nowotworowej lub próbki krwi pacjenta spełnia jedno z dwóch kryteriów: a. W lokalnych testach laboratoryjnych potwierdzono, że poprzednie próbki tkanki nowotworowej lub krwi są dodatnie pod względem fuzji RET. B. Jeżeli nie ma wcześniejszego raportu o pozytywnym wyniku testu na fuzję RET, wymagane jest dostarczenie w laboratorium centralnym zgodnej tkanki nowotworowej lub próbki krwi przy użyciu testu opartego na sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) w celu potwierdzenia dodatniego wyniku fuzji RET.
5. Pacjenci mają co najmniej jedną mierzalną zmianę według RECIST w wersji 1.1. (z wyjątkiem pacjentów z mierzalnymi zmianami wyłącznie w mózgu) (Uwaga: zmiana leczona radioterapią lub terapią miejscową na ogół nie jest uważana za zmianę mierzalną, chyba że nastąpiła ostateczna progresja tej zmiany).
6. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1;
7. Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące.

8. Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   Funkcja szpiku kostnego:

   pacjenci nie mogli otrzymywać żadnych produktów krwiopochodnych, czynników wzrostu komórek krwiotwórczych ani innych leków krwi przez co najmniej 7 dni przed podaniem pierwszej dawki, a także mieć morfologię krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /l, liczba płytek krwi (PLT) liczba ≥ 75 x 10^9 /L i hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   Funkcja wątroby:

   bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) i zarówno aminotransferaza asparaginianowa (AST), jak i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5-krotność GGN przy braku przerzutów do wątroby; w przypadku przerzutów do wątroby zarówno AST, jak i ALT ≤ 5,0-krotność GGN i TBIL ≤ 3-krotność GGN;

   Czynność nerek:

   klirens kreatyniny (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Funkcja krzepnięcia:

   czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5-krotność GGN.

9. Pacjenci mogą połykać lek doustnie i są w stanie przestrzegać wymagań wizyt kontrolnych.
10. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym muszą wyrazić chęć całkowitej abstynencji lub zgodzić się na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji przez czas trwania badania i przez co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci byli nosicielami znanych głównych zmian genetycznych innych niż RET. np. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C itp. (Jeśli u pacjenta występuje komutacja, należy omówić z badaczami, czy możliwe jest włączenie go do badania).
2. Historia alergii na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą tabletek SY-5007.
3. Pacjenci z nowotworami złośliwymi innymi niż NSCLC leczeni w tym badaniu (z wyjątkiem: nowotworów złośliwych, które zostały wyleczone i nie wystąpiły nawrót w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania; całkowicie wycięto raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego skóry; całkowicie wycięto raka in situ szyjki macicy lub piersi) .
4. Pacjent ma klinicznie objawowy nowotwór pierwotnego ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawowe przerzuty do OUN, mięczak zakaźny lub nieleczony ucisk rdzenia kręgowego; wykluczenie: pacjent ma stabilną chorobę OUN (brak dowodów na progresję w badaniu obrazowym przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki i wszystkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), brak dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu oraz nie występowały Operacja OUN lub radioterapia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, nie został poddany radiochirurgii stereotaktycznej w ciągu 2 tygodni i zaprzestał lub ustabilizował dawkowanie steroidów w ciągu 2 tygodni.

5. Choroby współistniejące z następującymi objawami lub stanami występującymi przed pierwszą dawką, które nie są dobrze kontrolowane przy optymalnej terapii:

   aktywne, niekontrolowane ogólnoustrojowe zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze; wysięk w opłucnej, jamie brzusznej lub osierdziu, który jest słabo kontrolowany interwencjami (np. drenażem) (słabo kontrolowany jest definiowany jako wzrost, który jest znaczący i objawowy w ciągu 2 tygodni od pobrania płynu i wymaga ponownego nakłucia lub innych interwencji); źle kontrolowana cukrzyca [glikemia na czczo ≥ 10 mmol/l i/lub hemoglobina glikowana (HbA1c) ≥ 8%]; niekontrolowana objawowa nadczynność lub niedoczynność tarczycy w ocenie badaczy; niekontrolowane zaburzenia elektrolitowe (np. hiper/hipokalcemia, hiper/hipomagnezemia, hiper/hipokaliemia) według oceny badaczy; klinicznie istotne, ciężkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w ocenie badaczy, w tym czynne wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzody trawienne lub przebyte zabiegi chirurgiczne, które mogły znacząco zakłócać wchłanianie leku.

6. Obecność poważnej choroby/nieprawidłowości układu krążenia, na którą wskazuje którekolwiek z poniższych:

   a QTcF > 470 ms (kobiety) lub > 450 ms (mężczyźni) przy zastosowaniu wzoru Fridericia do korekcji częstości akcji serca podczas badań przesiewowych (jeśli podejrzewa się wydłużenie QTcF spowodowane lekiem, badacze oceniają je jako bezpieczne i możliwe do kontrolowania oraz można skorygować za pomocą leków, a następnie zapisać.); frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 45%; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa lub klinicznie istotna niekontrolowana arytmia w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku, w tym bradyarytmie (np. blok serca II lub III stopnia typu II), które mogą powodować wydłużenie odstępu QTcF; sklasyfikowany w klasie III lub IV według kryteriów New York Heart Association (NYHA) Zastoinowa niewydolność serca; źle kontrolowane nadciśnienie (skurczowe ciśnienie krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg), niestabilne nadciśnienie w wywiadzie lub złe przestrzeganie leczenia przeciwnadciśnieniowego w wywiadzie.

7. Obecność aktywnej infekcji wirusowej lub historia:

   Wirusowe zapalenie wątroby typu B (antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] dodatni w teście DNA HBV > 2 x 10^3 IU/ml, kwalifikuje się do włączenia, jeśli ponowne badanie wyniesie mniej niż 2 x 10^3 IU/ml przy regularnej terapii przeciwwirusowej); pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego lub znana historia innych zaburzeń związanych z niedoborem odporności; przebyty przeszczep narządu, przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych lub szpiku kostnego w wywiadzie.

8. Obecność innych chorób płuc wymagających leczenia ogólnoustrojowego lub poważnych, takich jak czynna gruźlica, śródmiąższowa choroba płuc itp., które w opinii badaczy mogą mieć wpływ na interpretację wyników badania lub narażać pacjenta na duże ryzyko.
9. Pacjenci, którzy stosowali lub nie mogli zaprzestać stosowania następujących silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 w okresie badania w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką. Silne inhibitory CYP3A4: atazanawir, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, winpocetyna, worykonazol; oraz silne induktory CYP3A4: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna.
10. Paliatywna radioterapia w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką lub jakakolwiek radioterapia płuc dawką większą niż 30 Gy w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
11. Poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem cewnikowania żył centralnych, biopsji nakłucia guza i założenia zgłębnika żołądkowego) lub poważny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki.
12. Udział w innym badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki (uwaga: z wyjątkiem osób, które nie stosują badanego leku lub badanego wyrobu medycznego lub osób, które przerwały leczenie w ramach innego badania klinicznego i są jedynie obserwowane pod kątem późniejszego przeżycia) lub planują wziąć udział w innym badaniu klinicznym w okresie badania.
13. Poważne zdarzenie zakrzepowe tętnicze lub żylne w ciągu 1 roku przed podaniem pierwszej dawki, takie jak udar naczyniowy mózgu, zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub skłonność do krwawień w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki lub ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego według oceny badaczy.
14. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią.
15. Wszelkie inne warunki, które w opinii badaczy powodują, że udział w tym badaniu klinicznym jest nieodpowiedni.