Phase-III-Studie mit SY-5007, einem RET-Inhibitor, bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-Fusions-positivem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich, mindestens 18 Jahre alt.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen (mit einer Tumorläsion, die nach Einschätzung der Prüfärzte nicht durch eine Operation oder Strahlentherapie beseitigt werden kann) oder metastasierten NSCLC.
3. Keine vorherige systemische Antitumortherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC (Hinweis: Die Einschreibung ist in den folgenden beiden Situationen zulässig: 1) erhielten nur eine adjuvante Therapie und das Ende der Behandlung lag ≥ 6 Monate vor der ersten Dosis; 2) erhielten nur eine radikale Strahlentherapie und das Ende der Behandlung lag ≥ 6 Monate vor der ersten Dosis.
4. Das Ergebnis des Tumorgewebe- oder Blutprobentests des Patienten erfüllt eines der folgenden beiden Kriterien: a. Frühere Tumorgewebe- oder Blutproben werden durch lokale Labortests als RET-Fusions-positiv bestätigt. B. Liegt kein vorheriger Bericht über einen positiven RET-Fusion-Test vor, muss eine konforme Tumorgewebe- oder Blutprobe im Zentrallabor bereitgestellt werden, wobei ein auf Next-Generation-Sequencing (NGS) basierender Assay verwendet wird, um den positiven RET-Fusion-Test zu bestätigen.
5. Patienten haben mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST Version 1.1. (außer bei Patienten mit messbaren Läsionen nur im Gehirn) (Hinweis: Eine Läsion, die mit Strahlentherapie oder lokalisierter Therapie behandelt wurde, gilt im Allgemeinen nicht als messbare Läsion, es sei denn, es gibt eine definitive Progression dieser Läsion).
6. Leistungsstatusbewertung der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1;
7. Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.

8. Die Patienten müssen über eine ausreichende Organfunktion verfügen, wie im Folgenden definiert:

   Knochenmarkfunktion:

   Die Patienten dürfen mindestens 7 Tage vor der ersten Dosis keine Blutprodukte, hämatopoetische Zellwachstumsfaktoren oder andere Blutmedikamente erhalten haben und ein Blutbild haben: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /L, Thrombozyten (PLT)-Wert ≥ 75 x 10^9 /L und Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

   Leberfunktion:

   Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN) und sowohl Aspartataminotransferase (AST) als auch Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5-fache ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; bei Vorliegen von Lebermetastasen sowohl AST als auch ALT ≤ 5,0-fach ULN und TBIL ≤ 3-fach ULN;

   Nierenfunktion:

   Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Koagulationsfunktion:

   Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5-fache ULN.

9. Patienten können das Medikament oral schlucken und sind in der Lage, den Anforderungen an Nachuntersuchungen nachzukommen.
10. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation vollständig auf die Einnahme zu verzichten oder einer geeigneten Verhütungsmethode zuzustimmen.

Ausschlusskriterien:

1. Die Patienten trugen bekannte größere genetische Veränderungen des Treibers außer RET. z.B. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C usw. (Wenn ein Patient eine Co-Mutation hat, besprechen Sie mit den Prüfärzten, ob eine Aufnahme möglich ist).
2. Vorgeschichte einer Allergie gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe der SY-5007-Tabletten.
3. Patienten mit anderen bösartigen Erkrankungen als NSCLC, die in dieser Studie behandelt wurden (außer: bösartige Erkrankungen, die geheilt sind und innerhalb von 2 Jahren vor Studienbeginn nicht erneut aufgetreten sind; vollständig resezierter Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut; vollständig reseziertes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust) .
4. Der Patient hat einen klinisch symptomatischen Tumor des primären Zentralnervensystems (ZNS), symptomatische ZNS-Metastasen, Molluscum contagiosum oder eine unbehandelte Rückenmarkskompression; Ausschluss: Der Patient hat eine stabile ZNS-Erkrankung (mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis wurden durch Bildgebung keine Anzeichen einer Progression festgestellt und alle neurologischen Symptome sind auf das Ausgangsniveau zurückgekehrt), es liegen keine Anzeichen neuer oder sich vergrößernder Hirnmetastasen vor und er hatte keine ZNS-Operation oder Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, sich innerhalb von 2 Wochen keiner stereotaktischen Radiochirurgie unterzogen hat und die Steroiddosierung innerhalb von 2 Wochen abgesetzt oder stabilisiert hat.

5. Komorbiditäten der folgenden Symptome oder Zustände vor der ersten Dosis, die mit optimaler Therapie nur unzureichend kontrolliert werden können:

   aktive unkontrollierte systemische bakterielle, virale oder Pilzinfektionen; Pleura-, Bauch- oder Perikardergüsse, die durch Eingriffe (z. B. Drainage) schlecht kontrolliert werden können (schlecht kontrolliert ist definiert als Wachstum, das innerhalb von 2 Wochen nach der Flüssigkeitsansammlung signifikant und symptomatisch ist und eine erneute Punktion oder andere Eingriffe erfordert); schlecht eingestellter Diabetes mellitus [Nüchternblutzucker ≥ 10 mmol/L und/oder glykiertes Hämoglobin (HbA1c) ≥ 8 %]; unkontrollierte symptomatische Hyperthyreose oder Hypothyreose, wie von den Forschern beurteilt; unkontrollierte Elektrolytstörungen (z. B. Hyper-/Hypokalzämie, Hyper-/Hypomagnesiämie, Hyper-/Hypokaliämie), wie von den Prüfärzten beurteilt; klinisch signifikante schwere Magen-Darm-Störungen, wie von den Prüfärzten beurteilt, einschließlich aktiver Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Magengeschwüren oder früherer chirurgischer Eingriffe, die möglicherweise die Absorption des Arzneimittels erheblich beeinträchtigt haben.

6. Vorliegen einer schweren Herz-Kreislauf-Erkrankung/-Anomalien, die durch eines der folgenden Anzeichen angezeigt wird:

   ein QTcF > 470 ms (Frauen) oder > 450 ms (Männer) unter Verwendung der Fridericia-Formel zur Herzfrequenzkorrektur beim Screening (Wenn eine medikamenteninduzierte Verlängerung des QTcF vermutet wird, wird diese von den Prüfärzten als sicher und beherrschbar beurteilt und kann mit Medikamenten korrigiert und dann eingeschrieben werden.); linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 45 %; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmie innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Arzneimittels, einschließlich Bradyarrhythmien (z. B. Herzblock zweiten oder dritten Grades Typ II), die zu einer Verlängerung des QTcF führen können; klassifiziert als Klasse III oder IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz; schlecht kontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg), instabile Hypertonie in der Vorgeschichte oder schlechte Compliance bei der blutdrucksenkenden Therapie in der Vorgeschichte.

7. Vorliegen einer aktiven Virusinfektion oder Vorgeschichte von:

   Hepatitis B (Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] positiv mit HBV-DNA-Test > 2 x 10^3 IU/ml, zur Einschreibung berechtigt, wenn der erneute Test auf weniger als 2 x 10^3 IU/ml mit regelmäßiger antiviraler Therapie erfolgt); positiver Test auf das Humane Immundefizienzvirus (HIV) beim Screening oder eine bekannte Vorgeschichte anderer Immundefizienzerkrankungen; eine Vorgeschichte einer früheren Organtransplantation, hämatopoetischen Stammzell- oder Knochenmarktransplantationstherapie.

8. Vorliegen anderer Lungenerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern oder schwerwiegend sind, wie z. B. aktive Tuberkulose, interstitielle Lungenerkrankung usw., die nach Ansicht der Forscher die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko aussetzen können.
9. Patienten, die während des Studienzeitraums innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis die folgenden starken Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 eingenommen hatten oder nicht absetzen konnten. Starke CYP3A4-Inhibitoren: Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Vinpocetin, Voriconazol; und starke CYP3A4-Induktoren: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin.
10. Palliative Strahlentherapie innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis oder jede Lungenstrahlentherapie mit mehr als 30 Gy Strahlung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
11. Größerer chirurgischer Eingriff (außer Zentralvenenkatheterisierung, Tumorpunktionsbiopsie und Magensondenplatzierung) oder schweres Trauma innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis.
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis (Hinweis: außer für diejenigen, die das Prüfpräparat oder das Prüfpräparat nicht verwenden; oder für diejenigen, die die Behandlung aus einer anderen klinischen Studie abgebrochen haben und nur für das spätere Überleben beobachtet werden) oder planen, während des Studienzeitraums an einer anderen klinischen Studie teilzunehmen.
13. Schwerwiegendes arterielles/venöses thrombotisches Ereignis innerhalb eines Jahres vor der ersten Dosis, wie z. B. Schlaganfall, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie oder Blutungsneigung innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis, oder Risiko einer Magen-Darm-Blutung nach Einschätzung der Prüfärzte.
14. Patientinnen, die schwanger sind oder stillen.
15. Alle anderen Bedingungen, die nach Ansicht der Prüfer eine Teilnahme an dieser klinischen Studie unangemessen machen.