Studio di fase III su SY-5007, un inibitore di RET, in pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico positivo alla fusione di RET

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina, almeno 18 anni.
2. Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC localmente avanzato (con una lesione tumorale che non può essere eradicata mediante intervento chirurgico o radioterapia, come valutato dagli sperimentatori) o metastatico.
3. Nessuna precedente terapia antitumorale sistemica per NSCLC localmente avanzato o metastatico (Nota: l'arruolamento è consentito nelle seguenti 2 situazioni: 1) ha ricevuto solo terapia adiuvante e la fine del trattamento è avvenuta ≥ 6 mesi prima della prima dose; 2) hanno ricevuto solo radioterapia radicale e la fine del trattamento è avvenuta ≥ 6 mesi prima della prima dose).
4. Il risultato del test del tessuto tumorale o del campione di sangue del paziente soddisfa 1 dei due criteri seguenti: a. Precedenti campioni di tessuto tumorale o di sangue vengono confermati come positivi alla fusione RET dai test di laboratorio locali. B. Se non esiste un precedente rapporto di test positivo per la fusione RET, è necessario fornire al laboratorio centrale un tessuto tumorale conforme o un campione di sangue, utilizzando un test basato sul sequenziamento di nuova generazione (NGS) per confermare la positività alla fusione RET.
5. I pazienti presentano almeno una lesione misurabile secondo RECIST versione 1.1. (ad eccezione dei pazienti con lesioni misurabili solo nel cervello) (Nota: una lesione trattata con radioterapia o terapia localizzata non è generalmente considerata una lesione misurabile a meno che non vi sia una progressione definitiva di tale lesione).
6. Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) da 0 a 1;
7. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.

8. I pazienti devono avere una funzione d'organo adeguata come definito di seguito:

   Funzione del midollo osseo:

   i pazienti non devono aver ricevuto emoderivati, fattori di crescita delle cellule ematopoietiche o altri farmaci ematici per almeno 7 giorni prima della prima dose e avere un emocromo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /L, conta piastrinica conta (PLT) ≥ 75 x 10^9 /L ed emoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   Funzionalità epatica:

   bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) e sia aspartato aminotransferasi (AST) che alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN in assenza di metastasi epatiche; in presenza di metastasi epatiche, sia AST che ALT ≤ 5,0 volte ULN e TBIL ≤ 3 volte ULN;

   Funzione renale:

   clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Funzione di coagulazione:

   tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 volte ULN.

9. I pazienti possono ingerire il farmaco per via orale e sono in grado di soddisfare i requisiti delle visite di follow-up.
10. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono essere disposti ad astenersi completamente o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato per la durata dello studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. I pazienti erano portatori di importanti alterazioni genetiche note diverse da RET. per esempio. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, ecc. (Se un paziente ha una co-mutazione, discutere con i ricercatori se è possibile l'arruolamento).
2. Storia di allergia a qualsiasi componente o eccipiente delle compresse SY-5007.
3. Pazienti con tumori maligni diversi dal NSCLC trattati in questo studio (eccetto: tumori maligni che sono guariti e non si sono recidivati ​​entro 2 anni prima dell'ingresso nello studio; cancro cutaneo a cellule basali e squamose completamente resecato; carcinoma in situ completamente resecato della cervice o della mammella) .
4. Il paziente presenta un tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente sintomatico, metastasi sintomatiche al sistema nervoso centrale, mollusco contagioso o compressione del midollo spinale non trattata; esclusione: il paziente ha una malattia stabile del sistema nervoso centrale (nessuna evidenza di progressione determinata mediante imaging per almeno 4 settimane prima della prima dose e tutti i sintomi neurologici sono tornati ai livelli basali), nessuna evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non ha avuto intervento chirurgico o radioterapia sul sistema nervoso centrale nelle 4 settimane precedenti la prima dose, non è stato sottoposto a radiochirurgia stereotassica entro 2 settimane e ha interrotto o stabilizzato la somministrazione di steroidi entro 2 settimane.

5. Comorbilità dei seguenti sintomi o condizioni precedenti alla prima dose che rimangono scarsamente controllati con la terapia ottimale:

   infezioni batteriche, virali o fungine sistemiche attive incontrollate; versamenti pleurici, addominali o pericardici scarsamente controllati con interventi (ad es. drenaggio) (scarsamente controllato è definito come una crescita significativa e sintomatica entro 2 settimane dalla raccolta del liquido e richiede la riperforazione o altri interventi); diabete mellito scarsamente controllato [glicemia a digiuno ≥ 10 mmol/L e/o emoglobina glicata (HbA1c) ≥ 8%]; ipertiroidismo o ipotiroidismo sintomatico non controllato valutato dagli investigatori; disturbi elettrolitici incontrollati (ad es. iper/ipocalcemia, iper/ipomagnesemia, iper/ipokaliemia) valutati dagli investigatori; disturbi gastrointestinali gravi clinicamente significativi valutati dagli investigatori, inclusa la colite ulcerosa attiva, il morbo di Crohn, ulcere peptiche o precedenti procedure chirurgiche che potrebbero aver interferito in modo significativo con l'assorbimento del farmaco.

6. Presenza di gravi malattie/anomalie cardiovascolari come indicato da uno dei seguenti elementi:

   un QTcF > 470 msec (femmine) o > 450 msec (maschi) utilizzando la formula di Fridericia per la correzione della frequenza cardiaca allo screening, (se si sospetta un prolungamento del QTcF indotto dal farmaco, gli investigatori valutano che sia sicuro e gestibile e può essere corretto con farmaci e poi arruolato.); frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 45%; infarto miocardico o angina pectoris instabile o aritmia non controllata clinicamente significativa nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco, comprese bradiaritmie (ad es. blocco cardiaco di secondo o terzo grado di tipo II) che possono provocare un prolungamento del QTcF; classificato come classe III o IV secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA). Insufficienza cardiaca congestizia; ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg), storia di ipertensione instabile o storia di scarsa compliance alla terapia antipertensiva.

7. Presenza di infezione virale attiva o storia di:

   Epatite B (antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo con test del DNA dell'HBV > 2 x 10 ^ 3 UI/mL, idoneo per l'arruolamento se ritestato a meno di 2 x 10 ^ 3 UI/mL con terapia antivirale regolare); test positivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o storia nota di altri disturbi immunodeficienti; una storia di precedente trapianto di organi, terapia di trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di midollo osseo.

8. Presenza di altre malattie polmonari che richiedono un trattamento sistemico o sono gravi, come tubercolosi attiva, malattia polmonare interstiziale, ecc., che secondo l'opinione dei ricercatori possono influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il paziente ad alto rischio.
9. Pazienti che avevano utilizzato o non erano in grado di interrompere la terapia con i seguenti potenti inibitori o induttori del CYP3A4 durante il periodo di studio entro 2 settimane prima della prima dose. Potenti inibitori del CYP3A4: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinpocetina, voriconazolo; e potenti induttori del CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina.
10. Radioterapia palliativa entro 1 settimana prima della prima dose o qualsiasi radioterapia polmonare con più di 30 Gy di radiazioni entro 6 mesi prima della prima dose.
11. Interventi chirurgici maggiori (ad eccezione del cateterismo venoso centrale, della biopsia della puntura del tumore e del posizionamento del tubo gastrico) o traumi significativi nelle 4 settimane precedenti la prima dose.
12. Partecipazione a un altro studio clinico entro 4 settimane prima della prima dose (nota: ad eccezione di coloro che non utilizzano il farmaco sperimentale o il dispositivo medico sperimentale; o coloro che hanno interrotto il trattamento da un altro studio clinico e sono seguiti solo per la successiva sopravvivenza) o stanno pianificando di partecipare ad un altro studio clinico durante il periodo di studio.
13. Evento trombotico arterioso/venoso grave entro 1 anno prima della prima dose, come accidente cerebrovascolare, trombosi venosa profonda, embolia polmonare o tendenza al sanguinamento entro 30 giorni prima della prima dose, o rischio di sanguinamento gastrointestinale secondo il giudizio degli sperimentatori.
14. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
15. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio degli sperimentatori, renda inappropriata la partecipazione a questo studio clinico.