Étude de phase III sur le SY-5007, un inhibiteur de RET, chez des patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique avec fusion RET

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme, âgé d'au moins 18 ans.
2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CPNPC localement avancé (avec une lésion tumorale qui ne peut être éradiquée par chirurgie ou radiothérapie comme évalué par les enquêteurs) ou métastatique.
3. Aucun traitement antitumoral systémique antérieur pour le CPNPC localement avancé ou métastatique (Remarque : l'inscription est autorisée dans les 2 situations suivantes : 1) n'a reçu qu'un traitement adjuvant et la fin du traitement était ≥ 6 mois avant la première dose ; 2) n'ont reçu qu'une radiothérapie radicale et la fin du traitement était ≥ 6 mois avant la première dose).
4. Le résultat du test de tissu tumoral ou d'échantillon de sang du patient répond à l'un des deux critères suivants : a. Les échantillons de tissu tumoral ou de sang antérieurs sont confirmés comme positifs à la fusion RET par des tests de laboratoire local. b. S'il n'y a pas de rapport de test positif de fusion RET antérieur, un échantillon de tissu tumoral ou de sang conforme doit être fourni au laboratoire central, à l'aide d'un test basé sur le séquençage de nouvelle génération (NGS) pour confirmer le résultat positif de la fusion RET.
5. Les patients ont au moins une lésion mesurable selon RECIST version 1.1. (sauf pour les patients présentant des lésions mesurables au cerveau uniquement) (Remarque : une lésion qui a été traitée par radiothérapie ou thérapie localisée n'est généralement pas considérée comme une lésion mesurable à moins qu'il n'y ait une progression définitive de cette lésion).
6. score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1 ;
7. Espérance de vie d'au moins 3 mois.

8. Les patients doivent avoir une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous :

   Fonction de la moelle osseuse :

   les patients ne doivent avoir reçu aucun produit sanguin, facteur de croissance des cellules hématopoïétiques ou autre médicament sanguin pendant au moins 7 jours avant la première dose, et avoir une formule sanguine : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /L, plaquettes (PLT) ≥ 75 x 10^9 /L et hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ;

   La fonction hépatique:

   bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et à la fois l'aspartate aminotransférase (AST) et l'alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques ; en présence de métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 fois la LSN et TBIL ≤ 3 fois la LSN ;

   Fonction rénale:

   clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Fonction coagulante :

   temps de prothrombine (PT) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la LSN.

9. Les patients peuvent avaler le médicament par voie orale et sont en mesure de se conformer aux exigences des visites de suivi.
10. Les patients de sexe masculin et féminin en âge de procréer doivent être prêts à s'abstenir complètement ou à accepter d'utiliser une méthode de contraception appropriée pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les patients présentaient des altérations génétiques majeures connues autres que RET. par exemple. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, etc. (Si un patient présente une co-mutation, discutez avec les enquêteurs pour savoir si l'inscription est possible).
2. Antécédents d'allergie à l'un des composants ou excipients des comprimés SY-5007.
3. Patients atteints de tumeurs malignes autres que le CPNPC traités dans cette étude (sauf : tumeurs malignes guéries et n'ayant pas récidivé dans les 2 ans précédant l'entrée à l'étude ; cancer basocellulaire et épidermoïde de la peau complètement réséqués ; carcinome in situ complètement réséqué du col de l'utérus ou du sein) .
4. Le patient présente une tumeur primaire du système nerveux central (SNC) cliniquement symptomatique, des métastases symptomatiques du SNC, un molluscum contagiosum ou une compression de la moelle épinière non traitée ; exclusion : le patient présente une maladie du SNC stable (aucun signe de progression déterminée par imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose et tous les symptômes neurologiques sont revenus à leurs niveaux de base), aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et n'a pas eu Chirurgie du SNC ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose, n'a pas subi de radiochirurgie stéréotaxique dans les 2 semaines et a arrêté ou stabilisé l'administration de stéroïdes dans les 2 semaines.

5. Comorbidités des symptômes ou affections suivants avant la première dose qui restent mal contrôlées avec un traitement optimal :

   infections bactériennes, virales ou fongiques systémiques actives et incontrôlées ; épanchements pleuraux, abdominaux ou péricardiques mal contrôlés par des interventions (par exemple, drainage) (mal contrôlé est défini comme une croissance significative et symptomatique dans les 2 semaines suivant la collecte de liquide et nécessitant une nouvelle ponction ou d'autres interventions) ; diabète sucré mal contrôlé [glycémie à jeun ≥ 10 mmol/L et/ou hémoglobine glyquée (HbA1c) ≥ 8 %] ; hyperthyroïdie symptomatique incontrôlée ou hypothyroïdie telle qu'évaluée par les enquêteurs ; troubles électrolytiques incontrôlés (par exemple, hyper/hypocalcémie, hyper/hypomagnésémie, hyper/hypokaliémie) tels qu'évalués par les enquêteurs ; troubles gastro-intestinaux graves cliniquement significatifs évalués par les enquêteurs, y compris la colite ulcéreuse active, la maladie de Crohn, les ulcères gastroduodénaux ou des interventions chirurgicales antérieures qui peuvent avoir interféré de manière significative avec l'absorption du médicament.

6. Présence de maladies/anomalies cardiovasculaires graves, comme indiqué par l'un des éléments suivants :

   un QTcF > 470 msec (femmes) ou > 450 msec (hommes) en utilisant la formule de Fridericia pour la correction de la fréquence cardiaque lors du dépistage (si une prolongation du QTcF induite par le médicament est suspectée, elle est évaluée par les enquêteurs comme étant sûre et gérable et peut être corrigé avec des médicaments puis inscrit.); fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 45 % ; infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable ou arythmie incontrôlée cliniquement significative dans les 6 mois précédant la première dose du médicament, y compris les bradyarythmies (par exemple, bloc cardiaque du deuxième ou du troisième degré de type II) pouvant entraîner une prolongation de l'intervalle QTcF ; classé en classe III ou IV selon les critères de la New York Heart Association (NYHA) Insuffisance cardiaque congestive ; hypertension mal contrôlée (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg), antécédents d'hypertension instable ou antécédents de mauvaise observance du traitement antihypertenseur.

7. Présence d’une infection virale active ou antécédents de :

   Hépatite B (antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] positif avec test ADN du VHB > 2 x 10^3 UI/mL, éligible à l'inscription s'il est retesté à moins de 2 x 10^3 UI/mL avec un traitement antiviral régulier) ; test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage ou antécédents connus d'autres troubles immunitaires déficients ; des antécédents de transplantation d'organes, de cellules souches hématopoïétiques ou de thérapie de transplantation de moelle osseuse.

8. Présence d'autres maladies pulmonaires nécessitant un traitement systémique ou graves, telles que la tuberculose active, la maladie pulmonaire interstitielle, etc., qui, de l'avis des enquêteurs, peuvent influencer l'interprétation des résultats de l'étude ou exposer le patient à un risque élevé.
9. Patients ayant utilisé ou n'ayant pas pu arrêter les puissants inhibiteurs ou inducteurs du CYP3A4 suivants pendant la période d'étude dans les 2 semaines précédant la première dose. Inhibiteurs puissants du CYP3A4 : atazanavir, clarithromycine, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine, vinpocétine, voriconazole ; et inducteurs puissants du CYP3A4 : carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifabutine, rifampicine.
10. Radiothérapie palliative dans la semaine précédant la première dose, ou toute radiothérapie pulmonaire avec plus de 30 Gy de rayonnement dans les 6 mois précédant la première dose.
11. Intervention chirurgicale majeure (sauf cathétérisme veineux central, biopsie par ponction tumorale et pose d'une sonde gastrique) ou traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose.
12. Participation à un autre essai clinique dans les 4 semaines précédant la première dose (remarque : sauf pour ceux qui n'utilisent pas le médicament expérimental ou le dispositif médical expérimental ; ou ceux qui ont arrêté le traitement d'un autre essai clinique et ne sont suivis que pour leur survie ultérieure) ou envisagez de participer à un autre essai clinique pendant la période d'étude.
13. Événement thrombotique artériel/veineux grave dans l'année précédant la première dose, tel qu'un accident vasculaire cérébral, une thrombose veineuse profonde, une embolie pulmonaire ou une tendance hémorragique dans les 30 jours précédant la première dose, ou risque d'hémorragie gastro-intestinale tel que jugé par les enquêteurs.
14. Patientes enceintes ou qui allaitent.
15. Toute autre condition qui, de l'avis des enquêteurs, rend la participation à cet essai clinique inappropriée.