Fase III-studie af SY-5007, en RET-hæmmer, hos patienter med lokalt avanceret eller metastatisk RET-fusionspositiv NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Mand eller kvinde, mindst 18 år.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskreden (med en tumorlæsion, der ikke kan udryddes ved kirurgi eller strålebehandling som vurderet af efterforskerne) eller metastatisk NSCLC.
3. Ingen tidligere systemisk antitumorbehandling for lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC (Bemærk: optagelse er tilladt i følgende 2 situationer: 1) modtog kun adjuverende behandling og afslutningen af ​​behandlingen var ≥ 6 måneder før den første dosis; 2) modtog kun radikal strålebehandling, og behandlingens afslutning var ≥ 6 måneder før den første dosis).
4. Patientens tumorvævs- eller blodprøveresultat opfylder 1 af følgende to kriterier: a. Tidligere tumorvævs- eller blodprøver bekræftes som RET-fusionspositive ved lokal laboratorietest. b. Hvis der ikke er nogen tidligere RET-fusionspositiv testrapport, skal der leveres en kompatibel tumorvævs- eller blodprøve på centrallaboratoriet ved hjælp af en næste generations sekventering (NGS)-baseret assay for at bekræfte RET-fusionspositiv.
5. Patienter har mindst én målbar læsion pr. RECIST version 1.1. (bortset fra patienter med kun målbare læsioner i hjernen) (Bemærk: en læsion, der er blevet behandlet med strålebehandling eller lokaliseret terapi, betragtes generelt ikke som en målbar læsion, medmindre der er en definitiv progression af den læsion).
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 til 1;
7. Forventet levetid på mindst 3 måneder.

8. Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion som defineret i nedenstående:

   Knoglemarvsfunktion:

   patienter må ikke have modtaget nogen blodprodukter, hæmatopoietiske cellevækstfaktorer eller anden blodmedicin i mindst 7 dage før den første dosis og have et blodtal: absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9 /L, blodplader (PLT) tal ≥ 75 x 10^9/L, og hæmoglobin (Hb) ≥ 90 g/L;

   Leverfunktion:

   total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) og både aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 gange ULN i fravær af levermetastaser; i nærvær af levermetastaser, både ASAT og ALT ≤ 5,0 gange ULN og TBIL ≤ 3 gange ULN;

   Nyrefunktion:

   kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Koagulationsfunktion:

   protrombintid (PT) eller International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 gange ULN.

9. Patienter kan sluge lægemidlet oralt og er i stand til at overholde kravene til opfølgende besøg.
10. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal være villige til at afholde sig fuldstændigt eller acceptere at bruge en passende præventionsmetode under undersøgelsens varighed og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter bar kendte, væsentlige genetiske ændringer af drivkræfter bortset fra RET. f.eks. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C osv. (Hvis en patient har en ko-mutation, diskuter med investigatorerne om tilmelding er mulig).
2. Anamnese med allergi over for komponenter eller hjælpestoffer i SY-5007 tabletter.
3. Patienter med andre maligniteter end NSCLC behandlet i denne undersøgelse (undtagen: maligniteter, der er kureret og ikke er vendt tilbage inden for 2 år før undersøgelsens start; fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudkræft; fuldstændigt resekeret carcinom in situ af livmoderhalsen eller brystet) .
4. Patienten har klinisk symptomatisk tumor i det primære centralnervesystem (CNS), symptomatiske CNS-metastaser, molluscum contagiosum eller ubehandlet rygmarvskompression; udelukkelse: patienten har stabil CNS-sygdom (ingen tegn på progression som bestemt ved billeddiagnostik i mindst 4 uger før den første dosis, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline-niveauer), ingen tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og har ikke haft CNS-kirurgi eller strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis, har ikke gennemgået stereotaktisk strålekirurgi inden for 2 uger, og har afbrudt eller stabiliseret steroiddosering inden for 2 uger.

5. Comorbiditet af følgende symptomer eller tilstande før den første dosis, som forbliver dårligt kontrolleret med optimal behandling:

   aktive ukontrollerede systemiske bakterielle, virale eller svampeinfektioner; pleurale, abdominale eller perikardielle effusioner, der er dårligt kontrolleret med indgreb (f.eks. dræning) (dårligt kontrolleret er defineret som vækst, der er signifikant og symptomatisk inden for 2 uger efter væskeopsamling og kræver genpunktering eller andre indgreb); dårligt kontrolleret diabetes mellitus [fastende blodsukker ≥ 10 mmol/L og/eller glykeret hæmoglobin (HbA1c) ≥ 8%]; ukontrolleret symptomatisk hyperthyroidisme eller hypothyroidisme som vurderet af efterforskerne; ukontrollerede elektrolytlidelser (f.eks. hyper/hypocalcæmi, hyper/hypomagnesæmi, hyper/hypokalæmi) som vurderet af efterforskerne; klinisk signifikante alvorlige gastrointestinale lidelser som vurderet af efterforskerne, herunder aktiv colitis ulcerosa Crohns sygdom, mavesår eller tidligere kirurgiske procedurer, der kan have væsentligt interfereret med absorptionen af ​​lægemidlet.

6. Tilstedeværelse af alvorlig kardiovaskulær sygdom/abnormiteter som angivet ved et af følgende:

   en QTcF > 470 msek (kvinder) eller > 450 msek (mænd) ved hjælp af Fridericia-formlen for hjertefrekvenskorrektion ved screening (hvis lægemiddelinduceret forlængelse af QTcF er mistænkt, vurderes det af efterforskerne at være sikkert og håndterbart og kan korrigeres med medicin og derefter tilmeldes.); venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 45%; myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris eller klinisk signifikant ukontrolleret arytmi inden for 6 måneder før den første dosis af lægemidlet, herunder bradyarytmier (f.eks. type II anden eller tredje grads hjerteblok), der kan resultere i forlængelse af QTcF; klassificeret som klasse III eller IV i henhold til New York Heart Association (NYHA) kriterier Kongestiv hjertesvigt; dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk >150 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), anamnese med ustabil hypertension eller tidligere dårlig compliance med antihypertensiv behandling.

7. Tilstedeværelse af aktiv virusinfektion eller historie med:

   Hepatitis B (hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] positivt med HBV DNA-test > 2 x 10^3 IE/ml, berettiget til optagelse, hvis det gentestes til mindre end 2 x 10^3 IE/ml med almindelig antiviral behandling); positiv test for humant immundefektvirus (HIV) ved screening eller en kendt historie om andre immundefekte lidelser; en anamnese med tidligere organtransplantation, hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantationsterapi.

8. Tilstedeværelse af andre lungesygdomme, der kræver systemisk behandling eller er alvorlige, såsom aktiv tuberkulose, interstitiel lungesygdom mv., der efter efterforskernes opfattelse kan påvirke fortolkningen af ​​undersøgelsesresultaterne eller sætte patienten i høj risiko.
9. Patienter, der havde brugt eller ikke var i stand til at seponere følgende potente hæmmere eller inducere af CYP3A4 i løbet af undersøgelsesperioden inden for 2 uger før den første dosis. CYP3A4 potente hæmmere: atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telithromycin, vinpocetin, voriconazol; og potente CYP3A4-inducere: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifampin.
10. Palliativ strålebehandling inden for 1 uge før den første dosis, eller enhver lungestrålebehandling med mere end 30 Gy stråling inden for 6 måneder før den første dosis.
11. Større kirurgisk indgreb (undtagen central venekateterisering, tumorpunkturbiopsi og placering af mavesonde) eller betydelig traume inden for 4 uger før den første dosis.
12. Deltagelse i et andet klinisk forsøg inden for 4 uger før den første dosis (bemærk: undtagen for dem, der ikke bruger forsøgslægemidlet eller forsøgsmedicinsk udstyr; eller dem, der har afbrudt behandlingen fra et andet klinisk forsøg og kun følges for efterfølgende overlevelse) eller planlægger at deltage i et andet klinisk forsøg i løbet af undersøgelsesperioden.
13. Alvorlig arteriel/venøs trombotisk hændelse inden for 1 år før den første dosis, såsom cerebrovaskulær ulykke, dyb venetrombose, lungeemboli eller blødningstendens inden for 30 dage før den første dosis, eller risiko for gastrointestinal blødning som vurderet af investigatorerne.
14. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer.
15. Eventuelle andre forhold, der efter investigatorernes mening gør deltagelse i dette kliniske forsøg upassende.