Estudio de fase III de SY-5007, un inhibidor de RET, en pacientes con NSCLC con fusión de RET localmente avanzado o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer, mayor de 18 años.
2. Diagnóstico confirmado histológicamente o citológico de NSCLC localmente avanzado (con una lesión tumoral que no se puede erradicar mediante cirugía o radioterapia según la evaluación de los investigadores) o metastásico.
3. No hay terapia antitumoral sistémica previa para el NSCLC localmente avanzado o metastásico (Nota: se permite la inscripción en las siguientes 2 situaciones: 1) recibió solo terapia adyuvante y el final del tratamiento fue ≥ 6 meses antes de la primera dosis; 2) recibió solo radioterapia radical y el final del tratamiento fue ≥ 6 meses antes de la primera dosis).
4. El resultado de la prueba de tejido tumoral o muestra de sangre del paciente cumple con uno de los dos criterios siguientes: a. Las muestras de sangre o tejido tumoral previo se confirman como positivas para la fusión RET mediante pruebas de laboratorio locales. b. Si no hay un informe previo de prueba positiva de fusión de RET, se requiere proporcionar una muestra de sangre o tejido tumoral compatible en el laboratorio central, utilizando un ensayo basado en secuenciación de próxima generación (NGS) para confirmar la fusión de RET positiva.
5. Los pacientes tienen al menos una lesión medible según RECIST versión 1.1. (excepto para pacientes con lesiones medibles en el cerebro únicamente) (Nota: una lesión que ha sido tratada con radioterapia o terapia localizada generalmente no se considera una lesión medible a menos que haya una progresión definitiva de esa lesión).
6. Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1;
7. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

8. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada como se define a continuación:

   Función de la médula ósea:

   los pacientes no deben haber recibido ningún producto sanguíneo, factores de crecimiento de células hematopoyéticas u otros medicamentos sanguíneos durante al menos 7 días antes de la primera dosis, y tener un hemograma: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas (PLT) recuento ≥ 75 x 10 ^ 9 /L y hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L;

   Función del hígado:

   bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) y tanto aspartato aminotransferasa (AST) como alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN en ausencia de metástasis hepáticas; en presencia de metástasis hepáticas, tanto AST como ALT ≤ 5,0 veces el LSN y TBIL ≤ 3 veces el LSN;

   Función renal:

   aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min.

   Función de coagulación:

   tiempo de protrombina (PT) o índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 veces el LSN.

9. Los pacientes pueden tragar el medicamento por vía oral y pueden cumplir con los requisitos de las visitas de seguimiento.
10. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a abstenerse por completo o aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los pacientes portaban alteraciones genéticas importantes conocidas distintas de RET. p.ej. EGFR, MET, ALK, ROS1, NTRK, BRAF V600, KRAS G12C, etc. (Si un paciente tiene una comutación, discuta con los investigadores si es posible la inscripción).
2. Historial de alergia a cualquier componente o excipiente de las tabletas SY-5007.
3. Pacientes con neoplasias malignas distintas del NSCLC tratados en este estudio (excepto: neoplasias malignas que se curan y no han recurrido dentro de los 2 años anteriores al ingreso al estudio; cáncer de piel de células basales y de células escamosas completamente resecado; carcinoma in situ de cuello uterino o mama completamente resecado) .
4. El paciente tiene un tumor primario del sistema nervioso central (SNC) clínicamente sintomático, metástasis sintomáticas en el SNC, molusco contagioso o compresión de la médula espinal no tratada; exclusión: el paciente tiene enfermedad del SNC estable (no hay evidencia de progresión según lo determinado por imágenes durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis y todos los síntomas neurológicos han regresado a los niveles iniciales), no hay evidencia de metástasis cerebrales nuevas o agrandadas, y no ha tenido Cirugía del SNC o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, no se ha sometido a radiocirugía estereotáxica dentro de las 2 semanas y ha discontinuado o estabilizado la dosis de esteroides dentro de las 2 semanas.

5. Comorbilidades de los siguientes síntomas o afecciones antes de la primera dosis que permanecen mal controladas con una terapia óptima:

   infecciones bacterianas, virales o fúngicas sistémicas activas no controladas; derrames pleurales, abdominales o pericárdicos mal controlados con intervenciones (p. ej., drenaje) (mal controlado se define como un crecimiento significativo y sintomático dentro de las 2 semanas posteriores a la recolección de líquido y que requiere una nueva punción u otras intervenciones); diabetes mellitus mal controlada [glucemia en ayunas ≥ 10 mmol/L y/o hemoglobina glucosilada (HbA1c) ≥ 8%]; hipertiroidismo o hipotiroidismo sintomático no controlado según la evaluación de los investigadores; trastornos electrolíticos no controlados (p. ej., hiper/hipocalcemia, hiper/hipomagnesemia, hiper/hipopotasemia) según la evaluación de los investigadores; Trastornos gastrointestinales graves clínicamente significativos según la evaluación de los investigadores, incluida la colitis ulcerosa activa, enfermedad de Crohn, úlceras pépticas o procedimientos quirúrgicos previos que pueden haber interferido significativamente con la absorción del fármaco.

6. Presencia de enfermedad/anomalías cardiovasculares graves indicadas por cualquiera de los siguientes:

   un QTcF > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres) utilizando la fórmula de Fridericia para la corrección de la frecuencia cardíaca en el momento de la selección (si se sospecha una prolongación del QTcF inducida por fármacos, los investigadores evalúan que es segura y manejable y puede corregirse con medicación y luego inscribirse); fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <45%; infarto de miocardio o angina de pecho inestable o arritmia no controlada clínicamente significativa dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco, incluidas bradiarritmias (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado tipo II) que pueden provocar una prolongación del QTcF; clasificado como clase III o IV según los criterios de la New York Heart Association (NYHA) Insuficiencia cardíaca congestiva; hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg), antecedentes de hipertensión inestable o antecedentes de cumplimiento deficiente del tratamiento antihipertensivo.

7. Presencia de infección viral activa o antecedentes de:

   Hepatitis B (antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] positivo con prueba de ADN del VHB > 2 x 10^3 UI/mL, elegible para inscripción si se vuelve a realizar la prueba a menos de 2 x 10^3 UI/mL con terapia antiviral regular); prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en el examen de detección o antecedentes conocidos de otros trastornos de inmunodeficiencia; antecedentes de trasplante de órganos previo, terapia de trasplante de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.

8. Presencia de otras enfermedades pulmonares que requieran tratamiento sistémico o sean graves, como tuberculosis activa, enfermedad pulmonar intersticial, etc., que a juicio de los investigadores pueden influir en la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo.
9. Pacientes que habían usado o no pudieron suspender los siguientes inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 durante el período de estudio dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis. Inhibidores potentes de CYP3A4: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, vinpocetina, voriconazol; y potentes inductores de CYP3A4: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina.
10. Radioterapia paliativa dentro de la semana anterior a la primera dosis, o cualquier radioterapia pulmonar con más de 30 Gy de radiación dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
11. Procedimiento quirúrgico mayor (excepto cateterismo venoso central, biopsia por punción del tumor y colocación de sonda gástrica) o traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis.
12. Participación en otro ensayo clínico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis (nota: excepto para aquellos que no están usando el medicamento en investigación o el dispositivo médico en investigación; o aquellos que han descontinuado el tratamiento de otro ensayo clínico y solo están siendo seguidos para la supervivencia posterior) o está planeando participar en otro ensayo clínico durante el período del estudio.
13. Evento trombótico arterial/venoso grave dentro del año anterior a la primera dosis, como accidente cerebrovascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o tendencia hemorrágica dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis, o riesgo de hemorragia gastrointestinal a juicio de los investigadores.
14. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.
15. Cualquier otra condición que, a juicio de los investigadores, haga inapropiada la participación en este ensayo clínico.