Ruxolitinib Plus Fostamatinib pro steroidní refrakterní cGvHD

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient je schopen a ochoten poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoliv screeningových postupů souvisejících se studií.
2. Věk ≥ 18 let v době informovaného souhlasu
3. Podstoupili alogenní transplantaci hematopoetických buněk (HCT) od jakéhokoli zdroje dárce (odpovídající nepříbuzný dárce, sourozenec, haploidentický) s použitím kmenových buněk kostní dřeně, periferní krve nebo pupečníkové krve.

4. Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

   4.1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 750 /mm3 4.2. Počet krevních destiček ≥ 40 000 /mm3 4.3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl bez transfuzní podpory Poznámka: Použití suplementace růstovým faktorem (myeloidním, erytroidním nebo megakaryocytárním) je povoleno pro splnění kritérií způsobilosti.

5. Pacienti s klinicky diagnostikovaným stupněm cGvHD od mírného až těžkého podle NIH Consensus Criteria4 před cyklem 1 Den 1 a s potvrzenou odolností vůči steroidům nebo závislostí na steroidech bez ohledu na současné použití inhibitoru kalcineurinu, a to následovně:

   5.1. Progrese onemocnění po podání minimální dávky 1,0 mg/kg/den nebo ekvivalentu po dobu alespoň 1 týdne kdykoli po diagnóze cGvHD NEBO 5.2. Přetrvávání onemocnění navzdory pokračující léčbě prednisonem > 0,5 mg/kg/den nebo ekvivalentem po dobu alespoň 4 týdnů NEBO 5.3. Zvýšení na prednison > 0,25 mg/kg/den po 1 neúspěšném pokusu o snižování dávky.

   5.4. Recidiva chronické GVHD po dosažení kompletní odpovědi 5.5. Progrese chronické GVHD po dosažení částečné odpovědi

6. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo probíhající léčba ruxolitinibem k léčbě cGvHD po dobu delší než 3 týdny před očekávaným C1D1.
2. Předchozí léčba fostamatinibem nebo jiným inhibitorem SYK pro léčbu akutní nebo chronické GVHD. Předchozí použití fostamatinibu pro imunitní trombocytopenickou purpuru je povoleno.
3. Pokračující systémová léčba cGvHD jiná než kortikosteroidy, kalcineurinový inhibitor nebo mykofenolát mofetil, kromě méně než 3 týdnů ruxolitinibu. Předchozí použití ruxolitinibu pro indikaci akutní GVHD je povoleno.
4. Pacienti s relapsem primární malignity nebo pacienti, kteří byli léčeni pro relaps po provedení alogenní HCT
5. SR-cGvHD vyskytující se po neplánované infuzi dárcovských lymfocytů (DLI) podávané pro preventivní léčbu recidivy malignity. Pacienti, kteří podstoupili plánovanou DLI jako součást jejich transplantačního postupu, a nikoli pro léčbu relapsu malignity, jsou způsobilí.
6. Historie progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML)
7. Aktivní nekontrolovaná bakteriální, plísňová, parazitární nebo virová infekce. Infekce jsou považovány za kontrolované, pokud byla zahájena vhodná terapie a v době screeningu nejsou přítomny žádné známky progrese infekce.
8. Důkaz aktivního a klinicky významného virového onemocnění včetně viru HIV, CMV, HHV-6, HBV, HCV nebo BK.
9. Pacienti na mechanické ventilaci nebo mají klidovou saturaci O2 < 90 % při pulzní oxymetrii
10. Klinicky významné a nekontrolované kardiovaskulární onemocnění, včetně nestabilní anginy pectoris, akutního infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 3 měsíců nebo městnavého srdečního selhání třídy NYHA III nebo IV.
11. Nekontrolovaná hypertenze se systolickým krevním tlakem > 160 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem > 100 mmHg.
12. Clearance kreatininu podle Cockroft-Gault < 15 ml/min a ne na dialýze
13. Celkový bilirubin > 3krát ULN, ALT > 5krát ULN nebo AST > 5krát ULN
14. QTc ≥ 470 ms podle výpočtu podle Fridericia vzorce
15. Aktivní těhotenství nebo kojení nebo v současné době hledající aktivní těhotenství
16. Každý pacient, který podle názoru zkoušejícího nemusí být schopen dodržet postupy studie