Ruxolitinib Plus Fostamatinib til steroid refraktær cGvHD

Inklusionskriterier:

1. Patienten er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke, før eventuelle undersøgelsesrelaterede screeningsprocedurer udføres.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informeret samtykke
3. Har gennemgået allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) fra enhver donorkilde (matchet ikke-relateret donor, søskende, haploidentisk) ved brug af knoglemarv, perifert blod eller stamceller fra navlestrengsblod.

4. Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som:

   4.1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 750 /mm3 4.2. Blodpladeantal ≥ 40.000 /mm3 4,3. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dL uden transfusionsstøtte Bemærk: Brug af vækstfaktortilskud (myeloid, erythroid eller megakaryocytisk) er tilladt for at opfylde berettigelseskriterierne.

5. Patienter med klinisk diagnosticeret cGvHD-stadie af mild til svær i henhold til NIH Consensus Criteria4 før cyklus 1 dag 1 og med bekræftet steroid refraktæritet eller steroidafhængighed uanset samtidig brug af en calcineurinhæmmer, som følger:

   5.1. Sygdomsprogression efter administration af en minimumsdosis på 1,0 mg/kg/dag eller tilsvarende i mindst 1 uge på ethvert tidspunkt efter diagnosen cGvHD ELLER 5.2. Sygdomspersistens trods fortsat behandling med prednison > 0,5 mg/kg/d eller tilsvarende i mindst 4 uger ELLER 5,3. Forøgelse til prednison > 0,25 mg/kg/d efter 1 mislykket forsøg på at nedtrappe dosis.

   5.4. Gentagelse af kronisk GVHD efter opnåelse af fuldstændig respons 5.5. Progression af kronisk GVHD efter opnåelse af en delvis respons

6. Patienten har Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eller igangværende behandling med ruxolitinib til behandling af cGvHD i mere end 3 uger før forventet C1D1.
2. Forudgående behandling med fostamatinib eller en anden SYK-hæmmer til behandling af akut eller kronisk GVHD. Forudgående brug af fostamatinib til immun trombocytopenisk purpura er tilladt.
3. Løbende systemisk terapi for cGvHD andet end kortikosteroider, calcineurinhæmmer eller mycophenolatmofetil, bortset fra mindre end 3 ugers ruxolitinib. Forudgående brug af ruxolitinib til indikation af akut GVHD er tilladt.
4. Patienter med recidiverende primær malignitet, eller som er blevet behandlet for tilbagefald efter den allogene HCT blev udført
5. SR-cGvHD, der opstår efter en ikke-planlagt donorlymfocytinfusion (DLI) indgivet til forebyggende behandling af malignitetsrecidiv. Patienter, der har modtaget en planlagt DLI som en del af deres transplantationsprocedure og ikke til behandling af maligne tilbagefald er kvalificerede.
6. Anamnese med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML)
7. Aktiv ukontrolleret bakteriel, svampe-, parasit- eller virusinfektion. Infektioner anses for at være kontrolleret, hvis passende behandling er iværksat, og der på screeningstidspunktet ikke er tegn på infektionsprogression.
8. Evidens for aktiv og klinisk signifikant virussygdom, herunder HIV, CMV, HHV-6, HBV, HCV eller BK virus.
9. Patienter på mekanisk ventilation eller har en hvilende O2-mætning < 90 % ved pulsoximetri
10. Klinisk signifikant og ukontrolleret kardiovaskulær sygdom, herunder ustabil angina, akut myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 3 måneder, eller NYHA klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens.
11. Ukontrolleret hypertension med systolisk blodtryk > 160 mmHg eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.
12. Kreatininclearance med Cockroft-Gault på < 15 ml/min og ikke i dialyse
13. Total bilirubin > 3 gange ULN, ALT > 5 gange ULN eller AST > 5 gange ULN
14. QTc ≥ 470 ms som beregnet af Fridericia-formlen
15. Aktiv graviditet eller amning, eller søger i øjeblikket aktiv graviditet
16. Enhver patient, som efter investigators mening muligvis ikke er i stand til at overholde undersøgelsesprocedurerne