Ruxolitinib più Fostamatinib per cGvHD refrattario agli steroidi

Criterio di inclusione:

1. Il paziente è in grado e disposto a fornire il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi procedura di screening correlata allo studio.
2. Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
3. Sono stati sottoposti a trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) da qualsiasi fonte di donatore (donatore non imparentato, fratello, aploidentico) utilizzando cellule staminali del midollo osseo, del sangue periferico o del sangue cordonale.

4. Adeguata funzione del midollo osseo definita come:

   4.1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 750 /mm3 4.2. Conta piastrinica ≥ 40.000 /mm3 4.3. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL senza supporto trasfusionale Nota: l'uso dell'integrazione di fattori di crescita (mieloide, eritroide o megacariocitico) è consentito per soddisfare i criteri di idoneità.

5. Pazienti con stadiazione cGvHD clinicamente diagnosticata da lieve a grave secondo i criteri di consenso NIH4 prima del Giorno 1 del Ciclo 1 e con refrattarietà agli steroidi confermata o dipendenza da steroidi indipendentemente dall'uso concomitante di un inibitore della calcineurina, come segue:

   5.1. Progressione della malattia dopo la somministrazione di una dose minima di 1,0 mg/kg/giorno o equivalente per almeno 1 settimana in qualsiasi momento successivo alla diagnosi di cGvHD O 5.2. Persistenza della malattia nonostante il trattamento continuato con prednisone > 0,5 mg/kg/giorno o equivalente per almeno 4 settimane OPPURE 5.3. Aumentare a prednisone > 0,25 mg/kg/die dopo 1 tentativo fallito di ridurre la dose.

   5.4. Recidiva di GVHD cronica dopo aver ottenuto una risposta completa 5.5. Progressione della GVHD cronica dopo aver ottenuto una risposta parziale

6. Il paziente ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0-2

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente o in corso con ruxolitinib per il trattamento della cGvHD per più di 3 settimane prima del previsto C1D1.
2. Precedente trattamento con fostamatinib o un altro inibitore SYK per il trattamento della GVHD acuta o cronica. È consentito l’uso precedente di fostamatinib per la porpora trombocitopenica immune.
3. Terapia sistemica in corso per cGvHD diversa da corticosteroidi, inibitori della calcineurina o micofenolato mofetile, a parte meno di 3 settimane di ruxolitinib. È consentito l’uso precedente di ruxolitinib per l’indicazione della GVHD acuta.
4. Pazienti con recidiva di tumore maligno primario o che sono stati trattati per recidiva dopo l'esecuzione dell'HCT allogenico
5. SR-cGvHD che si verifica dopo un'infusione di linfociti del donatore (DLI) non programmata somministrata per il trattamento preventivo della recidiva di tumore maligno. Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto un DLI programmato come parte della procedura di trapianto e non per la gestione della recidiva di tumore maligno.
6. Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)
7. Infezione attiva batterica, fungina, parassitaria o virale incontrollata. Le infezioni sono considerate controllate se è stata istituita una terapia appropriata e, al momento dello screening, non sono presenti segni di progressione dell’infezione.
8. Evidenza di malattia virale attiva e clinicamente significativa tra cui virus HIV, CMV, HHV-6, HBV, HCV o BK.
9. Pazienti sottoposti a ventilazione meccanica o che presentano una saturazione di O2 a riposo < 90% mediante pulsossimetria
10. Malattia cardiovascolare clinicamente significativa e non controllata, inclusa angina instabile, infarto miocardico acuto o ictus entro 3 mesi o insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA III o IV.
11. Ipertensione non controllata con pressione arteriosa sistolica > 160 mmHg o pressione arteriosa diastolica > 100 mmHg.
12. Clearance della creatinina secondo Cockroft-Gault < 15 ml/min e non in dialisi
13. Bilirubina totale > 3 volte ULN, ALT > 5 volte ULN o AST > 5 volte ULN
14. QTc ≥ 470 ms calcolato mediante la formula di Fridericia
15. Gravidanza attiva o allattamento al seno o attualmente in cerca di una gravidanza attiva
16. Qualsiasi paziente che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe non essere in grado di rispettare le procedure dello studio