Ruxolitinib Plus Fostamatinib für steroidrefraktäre cGvHD

Einschlusskriterien:

1. Der Patient ist in der Lage und willens, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor studienbezogene Screening-Verfahren durchgeführt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
3. Sie haben sich einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) von einer beliebigen Spenderquelle (passender nicht verwandter Spender, Geschwister, haploidentischer Spender) unter Verwendung von Knochenmarks-, peripheren Blut- oder Nabelschnurblut-Stammzellen unterzogen.

4. Angemessene Knochenmarksfunktion, definiert als:

   4.1. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 750 /mm3 4.2. Thrombozytenzahl ≥ 40.000 /mm3 4.3. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dl ohne Transfusionsunterstützung Hinweis: Die Verwendung einer Wachstumsfaktor-Supplementierung (myeloid, erythroid oder megakaryozytär) ist zulässig, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.

5. Patienten mit klinisch diagnostiziertem cGvHD-Stadium von leicht bis schwer gemäß NIH-Konsenskriterien4 vor Zyklus 1 Tag 1 und mit bestätigter Steroid-Refraktärität oder Steroidabhängigkeit, unabhängig von der gleichzeitigen Anwendung eines Calcineurin-Inhibitors, wie folgt:

   5.1. Krankheitsprogression nach Verabreichung einer Mindestdosis von 1,0 mg/kg/Tag oder einer gleichwertigen Dosis für mindestens 1 Woche zu einem beliebigen Zeitpunkt nach der Diagnose von cGvHD ODER 5,2. Krankheitspersistenz trotz fortgesetzter Behandlung mit Prednison > 0,5 mg/kg/Tag oder Äquivalent für mindestens 4 Wochen ODER 5,3. Erhöhung auf Prednison > 0,25 mg/kg/Tag nach 1 erfolglosen Versuch, die Dosis zu reduzieren.

   5.4. Wiederauftreten einer chronischen GVHD nach Erreichen einer vollständigen Remission 5.5. Fortschreiten der chronischen GVHD nach Erreichen einer partiellen Remission

6. Der Patient hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige oder laufende Behandlung mit Ruxolitinib zur Behandlung von cGvHD länger als 3 Wochen vor dem erwarteten C1D1.
2. Vorherige Behandlung mit Fostamatinib oder einem anderen SYK-Inhibitor zur Behandlung der akuten oder chronischen GVHD. Die vorherige Anwendung von Fostamatinib bei immunthrombozytopenischer Purpura ist zulässig.
3. Laufende systemische Therapie für cGvHD mit Ausnahme von Kortikosteroiden, Calcineurin-Inhibitoren oder Mycophenolatmofetil, abgesehen von weniger als 3 Wochen Ruxolitinib. Die vorherige Anwendung von Ruxolitinib zur Indikation einer akuten GVHD ist zulässig.
4. Patienten mit rezidiviertem primärem Malignom oder Patienten, die nach Durchführung der allogenen HCT wegen eines Rezidivs behandelt wurden
5. SR-cGvHD tritt nach einer außerplanmäßigen Spenderlymphozyteninfusion (DLI) auf, die zur präventiven Behandlung eines malignen Wiederauftretens verabreicht wurde. Anspruchsberechtigt sind Patienten, die im Rahmen ihrer Transplantation eine geplante DLI erhalten haben und nicht für die Behandlung eines malignen Rückfalls vorgesehen sind.
6. Vorgeschichte einer progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML)
7. Aktive unkontrollierte bakterielle, pilzliche, parasitäre oder virale Infektion. Infektionen gelten als kontrolliert, wenn eine geeignete Therapie eingeleitet wurde und zum Zeitpunkt des Screenings keine Anzeichen eines Fortschreitens der Infektion vorliegen.
8. Hinweise auf eine aktive und klinisch signifikante Viruserkrankung, einschließlich HIV, CMV, HHV-6, HBV, HCV oder BK-Virus.
9. Patienten, die mechanisch beatmet werden oder bei denen die O2-Sättigung im Ruhezustand laut Pulsoximetrie < 90 % beträgt
10. Klinisch signifikante und unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 3 Monaten oder kongestiver Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV.
11. Unkontrollierte Hypertonie mit systolischem Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischem Blutdruck > 100 mmHg.
12. Kreatinin-Clearance nach Cockroft-Gault von < 15 ml/min und nicht unter Dialyse
13. Gesamtbilirubin > 3-fach ULN, ALT > 5-fach ULN oder AST > 5-fach ULN
14. QTc ≥ 470 ms, berechnet nach der Fridericia-Formel
15. Aktive Schwangerschaft oder Stillzeit oder derzeit auf der Suche nach einer aktiven Schwangerschaft
16. Jeder Patient, der nach Meinung des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage ist, die Studienabläufe einzuhalten