Ruxolitinib Plus Fostamatinib for Steroid Refractory cGvHD

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten er i stand til og villig til å gi skriftlig informert samtykke før eventuelle studierelaterte screeningprosedyrer utføres.
2. Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
3. Har gjennomgått allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT) fra en hvilken som helst donorkilde (matchet urelatert donor, søsken, haploidentisk) ved bruk av benmarg, perifert blod eller stamceller fra navlestrengsblod.

4. Tilstrekkelig benmargsfunksjon definert som:

   4.1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 750 /mm3 4.2. Blodplateantall ≥ 40 000 /mm3 4,3. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL uten transfusjonsstøtte Merk: Bruk av vekstfaktortilskudd (myeloid, erytroid eller megakaryocytisk) er tillatt for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene.

5. Pasienter med klinisk diagnostisert cGvHD-stadie av mild til alvorlig i henhold til NIH Consensus Criteria4 før syklus 1 dag 1 og med bekreftet steroidrefraktær eller steroidavhengighet uavhengig av samtidig bruk av en kalsineurinhemmer, som følger:

   5.1. Sykdomsprogresjon etter administrering av en minimumsdose på 1,0 mg/kg/dag eller tilsvarende i minst 1 uke til enhver tid etter diagnosen cGvHD ELLER 5.2. Sykdomspersistens til tross for fortsatt behandling med prednison > 0,5 mg/kg/d eller tilsvarende i minst 4 uker ELLER 5,3. Økning til prednison > 0,25 mg/kg/d etter 1 mislykket forsøk på å trappe ned dosen.

   5.4. Gjentakelse av kronisk GVHD etter oppnådd fullstendig respons 5.5. Progresjon av kronisk GVHD etter å ha oppnådd en delvis respons

6. Pasienten har prestasjonsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-2

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller pågående behandling med ruxolitinib for behandling av cGvHD i mer enn 3 uker før forventet C1D1.
2. Tidligere behandling med fostamatinib eller annen SYK-hemmer for behandling av akutt eller kronisk GVHD. Tidligere bruk av fostamatinib for immun trombocytopenisk purpura er tillatt.
3. Pågående systemisk behandling for cGvHD annet enn kortikosteroider, kalsineurinhemmer eller mykofenolatmofetil, bortsett fra mindre enn 3 uker med ruxolitinib. Tidligere bruk av ruxolitinib for indikasjon på akutt GVHD er tillatt.
4. Pasienter med residiverende primær malignitet, eller som har blitt behandlet for tilbakefall etter at allogen HCT ble utført
5. SR-cGvHD som oppstår etter en ikke-planlagt donorlymfocyttinfusjon (DLI) administrert for forebyggende behandling av residiv av malignitet. Pasienter som har mottatt en planlagt DLI som en del av transplantasjonsprosedyren og ikke for behandling av malignt tilbakefall er kvalifisert.
6. Historie med progressiv multifokal leuko-encefalopati (PML)
7. Aktiv ukontrollert bakteriell, sopp-, parasitt- eller virusinfeksjon. Infeksjoner betraktes som kontrollerte dersom passende behandling er igangsatt og på tidspunktet for screening er det ingen tegn til infeksjonsprogresjon.
8. Bevis på aktiv og klinisk signifikant virussykdom inkludert HIV, CMV, HHV-6, HBV, HCV eller BK-virus.
9. Pasienter på mekanisk ventilasjon eller har en hvilende O2-metning < 90 % ved pulsoksymetri
10. Klinisk signifikant og ukontrollert kardiovaskulær sykdom, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 3 måneder, eller kongestiv hjertesvikt i NYHA klasse III eller IV.
11. Ukontrollert hypertensjon med systolisk blodtrykk > 160 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg.
12. Kreatininclearance av Cockroft-Gault på < 15 ml/min og ikke i dialyse
13. Totalt bilirubin > 3 ganger ULN, ALT > 5 ganger ULN, eller AST > 5 ganger ULN
14. QTc ≥ 470 ms som beregnet av Fridericia-formelen
15. Aktiv graviditet eller amming, eller søker aktiv graviditet
16. Enhver pasient som, etter utrederens oppfatning, kanskje ikke er i stand til å overholde studieprosedyrene