Klinická studie k hodnocení bezpečnosti gusacitinibu u pacientů se systémovým lupus erythematodes (SLE) nebo lupusem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ
• Muž nebo žena ve věku 18 let nebo starší v době udělení souhlasu.
• Splňuje alespoň 4 z 11 upravených kritérií American College of Rheumatology (ACR) (1997) pro klasifikaci systémového lupus erythematodes.
• Nemá žádnou až mírnou aktivitu onemocnění definovanou jako skóre SLEDAI 2K mezi 0-6.
• Pokud užíváte glukokortikoidy, dávka musí být prednison <=20 mg denně (nebo ekvivalent) po dobu 2 týdnů v době screeningu. Podle uvážení zkoušejícího mohou být glukokortikoidy během druhého (otevřeného) období studie snižovány.
• Při léčbě hydroxychlorochinem musí být dávka stabilní po dobu 12 týdnů před screeningovou návštěvou. Maximální povolená dávka je hydroxychlorochin až do 400 mg/den nebo 6,5 mg/kg/den, pokud je více než 400 mg/den; nebo ekvivalentní dávka jiných antimalarických léků.
• Stabilní dávky imunosupresiva po dobu 12 týdnů před screeningovou návštěvou. Mezi imunosupresivní léky patří azathioprin do 2 mg/kg, metotrexát do 20 mg/týden, mykofenolát mofetil do 3000 mg/den nebo kyselina mykofenolová <= 2,16 g/den. Subjektu budou tyto imunosupresivní léky vysazeny 2 týdny před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie mu budou tyto léky odstraněny. Jakýkoli subjekt, u kterého dojde ke zhoršení aktivity onemocnění SLE, bude léčen jednou dávkou intramuskulárního kortikosteroidu. To bude povoleno pouze jednou za každé období studia. Druhé vzplanutí během každého období vyžadujícího léčbu by vedlo k stažení subjektu. Subjekty ve srovnávací skupině budou pokračovat ve standardní péči.
• Stabilní léky na diabetes, hypertenzi a/nebo statiny po dobu 12 týdnů před screeningovou návštěvou.
• Pro ženu ve fertilním věku zapojenou do jakéhokoli pohlavního styku, který by mohl vést k těhotenství: subjekt musí souhlasit s použitím vysoce účinné antikoncepční metody nejméně 4 týdny před 1. dnem až do nejméně 4 týdnů po posledním podání studovaného produktu. Mezi vysoce účinné antikoncepční metody patří hormonální antikoncepce (např. kombinovaná perorální antikoncepce, náplast, vaginální kroužek, injekce nebo implantát), nitroděložní tělíska nebo nitroděložní systémy, vazektomovaní partneři, podvázání vejcovodů nebo metody antikoncepce s dvojitou bariérou (např. mužský kondom s cervikální čepičkou, mužský kondom s bránicí nebo mužský kondom s antikoncepční houbičkou) ve spojení se spermicidem.

Poznámka: Subjekty musí užívat stabilní dávku hormonální antikoncepce po dobu alespoň 4 týdnů

před dnem 1.

Poznámka: Výše ​​uvedený seznam antikoncepčních metod se nevztahuje na subjekty, které abstinují alespoň 4 týdny před 1. dnem a budou nadále abstinovat od penilně-vaginálního styku po celou dobu studie. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka.

Poznámka: Žena s potenciálem neplodit dítě je následující:

• Žena, která podstoupila chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo bilaterální salpingektomii);

• Žena, u které došlo k zastavení menstruace po dobu nejméně 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny, a test folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzující neplodnost (podle referenčního rozmezí testovací laboratoře).

  • U mužského subjektu účastnícího se jakéhokoli pohlavního styku, který by mohl vést k těhotenství, musí subjekt souhlasit s použitím jedné z vysoce účinných antikoncepčních metod uvedených v začleňovacím kritériu #6, a to ode dne 1 do alespoň 90 dnů po posledním podání studijního produktu. Pokud partnerka mužského subjektu používá některou z výše uvedených hormonálních antikoncepčních metod, musí tuto metodu antikoncepce používat žena alespoň 4 týdny před 1. dnem až do alespoň 90 dnů po posledním podání studovaného přípravku mužem. předmět.
  • Muži nesmí darovat spermie od 1. dne do alespoň 90 dnů po posledním podání studijního produktu.
  • Žena ve fertilním věku měla negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test z moči 1. den.
  • Subjekt je ochoten se zúčastnit a může dát informovaný souhlas.
  • Subjekty musí být ochotny dodržovat všechny postupy studie a musí být dostupné po dobu trvání studie.

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Jednotlivec, který splní kterékoli z následujících kritérií, bude z účasti v tomto vyloučen

studie:

• Subjektem je žena, která kojí, je těhotná nebo plánuje otěhotnět během studie.
• Subjekt měl v anamnéze rakovinu nebo lymfoproliferativní onemocnění během 5 let před dnem 1. Poznámka: Subjekty s úspěšně léčeným nemetastatickým kožním spinocelulárním nebo bazaliomem a/nebo lokalizovaným karcinomem in situ děložního čípku nelze vyloučit.
• Subjekt má jakýkoli klinicky významný zdravotní stav nebo abnormalitu fyzikálních/laboratorních/EKG/vitálních známek, které by podle názoru zkoušejícího vystavily subjektu nepřiměřenému riziku nebo interferovaly s interpretací výsledků studie.
• Subjekt má abnormality 12svodového EKG, které zkoušející považuje za klinicky

významný nebo QTcF >= 450 milisekund, bez ohledu na klinický význam, při screeningu. Abnormální EKG lze potvrdit jedním opakovaným vyšetřením. Pro subjekty s QTcF >= 450 ms na úvodním EKG bude způsobilost určovat průměr dvou hodnot QTcF.

• Subjekt má v anamnéze městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle klasifikace New York Heart Association (NYHA).
• Subjekt měl v anamnéze neléčenou rekurentní žilní tromboembolickou příhodu (VTE) (>= 2

epizody v minulosti).

• Subjekt prodělal během posledních 6 měsíců před 1. dnem cokoli z následujícího: VTE, infarkt myokardu, angioplastika nebo umístění srdečního stentu, nestabilní ischemická choroba srdeční nebo mrtvice.
• Subjekt měl jiný velký chirurgický zákrok během 8 týdnů před dnem 1 nebo má během studie naplánovaný velký chirurgický zákrok.
• Subjekt má při screeningové návštěvě pozitivní výsledky na povrchové antigeny hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti jádrovým antigenům hepatitidy B (anti-HBc), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV) nebo BK virémii.
• Subjekt má známou aktivní tuberkulózu (TB) nebo pozitivní test na infekci TBC. Subjekt bude hodnocen na latentní infekci TBC testem na purifikovaný proteinový derivát (PPD) nebo testem QuantiFERON-TB Gold. Subjekty, které prokáží známky latentní infekce TBC (buď PPD >= 5 mm zatvrdnutí nebo pozitivní test QuantiFERON-TB Gold, bez ohledu na status očkování proti Bacillus Calmette-Gu(SqrRoot)(Copyright)rin), se budou moci zúčastnit pouze studie. pokud existují zdokumentované důkazy o ukončeném adekvátním léčebném cyklu pro latentní TBC (s negativním nálezem na RTG hrudníku pro aktivní TBC).
• Subjekt má známou anamnézu divertikulitidy.
• Subjekt dostal jakoukoli biologickou látku na trhu nebo zkoumanou biologickou látku (jako je rituximab, belimumab, anifrolumab atd.) během 12 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před 1. dnem.
• Subjekt dostal živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před 1. dnem nebo plánuje dostat živou oslabenou vakcínu během studie a až 4 týdny nebo 5 poločasů (studovaného produktu), podle toho, co je delší, po poslední studii administrace produktu.
• Subjekt použil systémová (intravenózní) antibiotika během 2 týdnů před 1. dnem.
• Léčba cyklofosfamidem během 6 měsíců před screeningem.
• Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu během 6 měsíců před screeningem.
• Krevní tlak není dostatečně kontrolován současnými léky.
• Chronické onemocnění jater nebo zvýšené hodnoty LFT v anamnéze:

ALT nebo AST >= 2x horní hranice normálu při screeningu

sérový nekonjugovaný bilirubin > 2 mg/dl při screeningu

• Dialýza nebo sérový kreatinin > 2 mg/dl.
• Poměr bílkovin ke kreatininu vyšší než 1000 mg/mg nebo bílkovina za 24 hodin v moči vyšší než 1000 mg.
• Aktivní močový sediment (odlitky WBC, odlitky červených krvinek nebo smíšené buněčné odlitky 1+ nebo více/hpf).
• Hypercholesterolémie: Hodnoty po 8-12 hodinách odběru krve nalačno: celkový cholesterol >250 mg/dl nebo LDL >180 mg/dl nebo hypertriglyceridémie (triglycerid >300 mg/dl) při screeningové návštěvě.
• Subjekty s aktivním postižením ledvin nebo centrálního nervového systému v důsledku SLE nebo BILAG A v jakémkoli orgánovém systému.
• WBC <2500/l nebo ANC <1000/l, Hgb <9,0 g/dl nebo krevní destičky <70 000/l nebo absolutní počet lymfocytů < 500/l při screeningu a přítomny při opakovaném testování s odstupem až 4 týdnů
• Současná léčba silnými inhibitory cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) (např. ketokonazol) nebo užívání jednoho nebo více souběžných léků, které vedou jak k mírné inhibici CYP3A4, tak k silné inhibici CYP2C19 (např. flukonazol), což by zvýšilo sérovou dostupnost Gusacitini. Předchozí léčba výše uvedeným činidlem je povolena, pokud před podáním první dávky studovaného léčiva uplynulo více než týden.
• Současná léčba silnými a středně silnými inhibitory CYP 3A4, 2C8, 2D6 a inhibitory BCRP a MDR1. Předchozí léčba výše uvedeným činidlem je povolena, pokud před podáním první dávky studovaného léčiva uplynulo více než týden.
• Jedinci se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh B a C).