Un essai clinique pour évaluer l'innocuité du gusacitinib chez les patients atteints de lupus érythémateux systémique (LED) ou de lupus

• CRITÈRE D'INTÉGRATION
• Sujet masculin ou féminin, âgé de 18 ans ou plus, au moment du consentement.
• Répond à au moins 4 des 11 critères révisés modifiés de l'American College of Rheumatology (ACR) (1997) pour la classification du lupus érythémateux systémique.
• N'a pas d'activité de la maladie légère, définie par un score SLEDAI 2K compris entre 0 et 6.
• Si vous prenez des glucocorticoïdes, la dose doit être de prednisone <= 20 mg par jour (ou équivalent) pendant 2 semaines au moment du dépistage. À la discrétion de l'investigateur, les glucocorticoïdes peuvent être réduits progressivement au cours de la deuxième période (ouverte) de l'étude.
• Si vous prenez de l'hydroxychloroquine, la dose doit avoir été stable pendant les 12 semaines précédant la visite de dépistage. La dose maximale autorisée est d'hydroxychloroquine jusqu'à 400 mg/jour ou 6,5 mg/kg/jour si elle est supérieure à 400 mg/jour ; ou une dose équivalente d'autres médicaments antipaludiques.
• Doses stables d'immunosuppresseur pendant les 12 semaines précédant la visite de dépistage. Les médicaments immunosuppresseurs comprennent l'azathioprine jusqu'à 2 mg/kg, le méthotrexate jusqu'à 20 mg/semaine, le mycophénolate mofétil jusqu'à 3 000 mg/jour ou l'acide mycophénolique <= 2,16 g/jour. Le sujet sera retiré de ces médicaments immunosuppresseurs 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude et ne prendra pas ces médicaments pendant toute la durée de l'étude. Tout sujet présentant une aggravation de l'activité du LES sera traité par une dose unique de corticostéroïde intramusculaire. Cela ne sera autorisé qu'une seule fois au cours de chaque période de l'étude. Une deuxième poussée au cours de chaque période nécessitant un traitement entraînerait le retrait du sujet. Les sujets du groupe comparateur continueront à suivre le traitement standard.
• Médicaments stables pour le diabète, l'hypertension et/ou les statines pendant 12 semaines avant la visite de dépistage.
• Pour les femmes en âge de procréer impliquées dans tout rapport sexuel pouvant conduire à une grossesse : le sujet doit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace d'au moins 4 semaines avant le jour 1 jusqu'à au moins 4 semaines après la dernière administration du produit à l'étude. Les méthodes contraceptives très efficaces comprennent les contraceptifs hormonaux (par ex. contraceptif oral combiné, timbre, anneau vaginal, produit injectable ou implant), dispositifs intra-utérins ou systèmes intra-utérins, partenaire(s) vasectomisé(s), ligature des trompes ou méthodes de contraception à double barrière (par ex. préservatif masculin avec cape cervicale, préservatif masculin avec diaphragme ou préservatif masculin avec éponge contraceptive) en association avec un spermicide.

Remarque : les sujets doivent avoir reçu une dose stable de contraceptifs hormonaux pendant au moins 4 semaines.

avant le jour 1.

Remarque : La liste ci-dessus des méthodes contraceptives ne s'applique pas aux sujets abstinents pendant au moins 4 semaines avant le jour 1 et continueront à s'abstenir de rapports sexuels péniens-vaginaux tout au long de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du participant.

Remarque : Un sujet féminin en âge de procréer est le suivant :

• Sujet féminin ayant subi une stérilisation chirurgicale (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale) ;

• Sujet féminin qui a eu un arrêt de ses règles pendant au moins 12 mois sans cause médicale alternative et un test d'hormone folliculo-stimulante (FSH) confirmant la non-possibilité de procréer (selon la plage de référence du laboratoire d'essai).

  • Pour les sujets masculins impliqués dans des rapports sexuels pouvant conduire à une grossesse, le sujet doit accepter d'utiliser l'une des méthodes contraceptives hautement efficaces répertoriées dans le critère d'inclusion n°6, du jour 1 jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du produit à l'étude. Si la partenaire féminine d'un sujet masculin utilise l'une des méthodes contraceptives hormonales énumérées ci-dessus, cette méthode contraceptive doit être utilisée par la partenaire féminine au moins 4 semaines avant le jour 1 jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du produit à l'étude par l'homme. sujet.
  • Les sujets masculins ne doivent pas donner de sperme à partir du jour 1 jusqu'à au moins 90 jours après la dernière administration du produit à l'étude.
  • La femme en âge de procréer a eu un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et un test de grossesse urinaire négatif le jour 1.
  • Le sujet est disposé à participer et peut donner son consentement éclairé.
  • Les sujets doivent être disposés à se conformer à toutes les procédures d'étude et doivent être disponibles pendant toute la durée de l'étude.

CRITÈRE D'EXCLUSION

Une personne qui répond à l'un des critères suivants sera exclue de la participation à ce

étude:

• Le sujet est une femme qui allaite, est enceinte ou qui envisage de devenir enceinte pendant l'étude.
• Le sujet a des antécédents de cancer ou de maladie lymphoproliférative dans les 5 ans précédant le jour 1. Remarque : les sujets atteints d'un carcinome épidermoïde cutané ou basocellulaire non métastatique traité avec succès et/ou d'un carcinome localisé in situ du col de l'utérus ne doivent pas être exclus.
• Le sujet présente un problème de santé cliniquement significatif ou une anomalie physique/de laboratoire/ECG/signes vitaux qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec l'interprétation des résultats de l'étude.
• Le sujet présente des anomalies ECG à 12 dérivations considérées par l'investigateur comme étant cliniquement

significatif ou un QTcF >= 450 millisecondes, quelle que soit la signification clinique, lors du dépistage. Un ECG anormal peut être confirmé par une évaluation répétée. Pour les sujets avec un QTcF >= 450 msec sur l'ECG initial, la moyenne des deux valeurs QTcF déterminera l'éligibilité.

• Le sujet a des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA).
• Le sujet a des antécédents d'événement thromboembolique veineux (TEV) récurrent non traité (>= 2

épisodes dans le passé).

• Le sujet a présenté l'un des symptômes suivants au cours des 6 derniers mois précédant le jour 1 : TEV, infarctus du myocarde, angioplastie ou pose de stent cardiaque, cardiopathie ischémique instable ou accident vasculaire cérébral.
• Le sujet a subi une autre intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant le jour 1 ou a une intervention chirurgicale majeure prévue au cours de l'étude.
• Le sujet a des résultats positifs pour les antigènes de surface de l'hépatite B (AgHBs), les anticorps contre les antigènes centraux de l'hépatite B (anti-HBc), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou la virémie BK lors de la visite de dépistage.
• Le sujet a une tuberculose (TB) active connue ou un test d'infection tuberculeuse positif. Le sujet sera évalué pour une infection tuberculeuse latente avec un test de dérivé protéique purifié (PPD) ou un test QuantiFERON-TB Gold. Les sujets qui démontrent des signes d'infection tuberculeuse latente (soit PPD >= 5 mm d'induration ou test QuantiFERON-TB Gold positif, quel que soit le statut vaccinal de Bacillus Calmette-Gu(SqrRoot)(Copyright)rin) seront uniquement autorisés à participer à l'étude. s’il existe des preuves documentées d’un traitement adéquat et complet contre la tuberculose latente (avec des résultats de radiographie pulmonaire négatifs pour une tuberculose active).
• Le sujet a des antécédents connus de diverticulite.
• Le sujet a reçu un agent biologique commercialisé ou expérimental (tel que le rituximab, le belimumab, l'anifrolumab, etc.) dans les 12 mois ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant le jour 1.
• Le sujet a reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le premier jour ou prévoit de recevoir un vaccin vivant atténué pendant l'étude et jusqu'à 4 semaines ou 5 demi-vies (du produit à l'étude), selon la période la plus longue, après la dernière étude. administration du produit.
• Le sujet a utilisé des antibiotiques systémiques (intraveineux) dans les 2 semaines précédant le jour 1.
• Traitement par cyclophosphamide dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Des antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Tension artérielle insuffisamment contrôlée avec les médicaments actuels.
• Antécédents de maladie hépatique chronique ou de LFT élevés :

ALT ou AST >= 2x limite supérieure de la normale au moment du dépistage

bilirubine sérique non conjuguée > 2 mg/dL au moment du dépistage

• Dialyse ou créatinine sérique > 2 mg/dL.
• Rapport protéines/créatinine supérieur à 1 000 mg/mg ou protéines urinaires sur 24 heures supérieures à 1 000 mg.
• Sédiment urinaire actif (cylindres leucocytaires, cylindres érythrocytaires ou cylindres cellulaires mixtes 1+ ou plus/hpf).
• Hypercholestérolémie : valeurs après un échantillon de sang à jeun de 8 à 12 heures : cholestérol total > 250 mg/dL ou LDL > 180 mg/dl ou hypertriglycéridémie (triglycéride > 300 mg/dL) lors de la visite de dépistage.
• Sujets présentant une atteinte active du système nerveux rénal ou central en raison d'un LED ou d'un BILAG A dans n'importe quel système organique.
• WBC <2 500/L ou ANC <1 000/L, Hgb <9,0 g/dL ou plaquettes <70 000/L ou nombre absolu de lymphocytes < 500/L au moment du dépistage et présents lors de tests répétés jusqu'à 4 semaines d'intervalle
• Traitement actuel avec de puissants inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (par exemple, kétoconazole) ou réception d'un ou plusieurs médicaments concomitants entraînant à la fois une inhibition modérée du CYP3A4 et une puissante inhibition du CYP2C19 (par exemple, fluconazole) qui augmenteraient la disponibilité sérique du gusacitinib. Un traitement antérieur avec l'agent mentionné ci-dessus est autorisé s'il a eu lieu plus d'une semaine avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement actuel avec des inhibiteurs forts et modérés des CYP 3A4, 2C8, 2D6 et des inhibiteurs de la BCRP et du MDR1. Un traitement antérieur avec l'agent mentionné ci-dessus est autorisé s'il a eu lieu plus d'une semaine avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
• Sujets présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (Child-Pugh B et C).