Uno studio clinico per valutare la sicurezza di gusacitinib in pazienti con lupus eritematoso sistemico (LES) o lupus

• CRITERIO DI INCLUSIONE
• Soggetto maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni, al momento del consenso.
• Soddisfa almeno 4 degli 11 criteri modificati dell'American College of Rheumatology (ACR) (1997) per la classificazione del lupus eritematoso sistemico.
• Ha un'attività della malattia da nulla a lieve definita come un punteggio SLEDAI 2K compreso tra 0 e 6.
• Se si assumono glucocorticoidi, la dose deve essere prednisone <=20 mg al giorno (o equivalente) per 2 settimane al momento dello screening. A discrezione dello sperimentatore, i glucocorticoidi possono essere ridotti gradualmente durante il secondo periodo (in aperto) dello studio.
• Se si assumeva idrossiclorochina, la dose doveva essere rimasta stabile nelle 12 settimane precedenti la visita di screening. La dose massima consentita è di idrossiclorochina fino a 400 mg/giorno o 6,5 mg/kg/giorno se superiore a 400 mg/giorno; o dose equivalente di altri farmaci antimalarici.
• Dosi stabili di immunosoppressore per le 12 settimane precedenti la visita di screening. I farmaci immunosoppressori comprendono azatioprina fino a 2 mg/kg, metotrexato fino a 20 mg/settimana, micofenolato mofetile fino a 3000 mg/die o acido micofenolico <= 2,16 g/die. Al soggetto verranno sospesi questi farmaci immunosoppressori 2 settimane prima della somministrazione del farmaco in studio e verranno sospesi questi farmaci per tutta la durata dello studio. Qualsiasi soggetto che presenti un peggioramento dell'attività della malattia del LES verrà trattato con una singola dose di corticosteroide intramuscolare. Ciò sarà consentito una sola volta durante ciascun periodo dello studio. Una seconda riacutizzazione durante ogni periodo che richiede il trattamento porterebbe al ritiro del soggetto. I soggetti del gruppo di confronto continueranno il trattamento standard di cura.
• Farmaci stabili per diabete, ipertensione e/o statine per 12 settimane prima della visita di screening.
• Per soggetti di sesso femminile in età fertile coinvolti in qualsiasi rapporto sessuale che potrebbe portare a una gravidanza: il soggetto deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace da almeno 4 settimane prima del Giorno 1 fino ad almeno 4 settimane dopo l'ultima somministrazione del prodotto in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci comprendono i contraccettivi ormonali (ad es. contraccettivo orale combinato, cerotto, anello vaginale, iniettabile o impianto), dispositivi intrauterini o sistemi intrauterini, partner vasectomizzato, legatura delle tube o metodi contraccettivi a doppia barriera (ad es. preservativo maschile con cappuccio cervicale, preservativo maschile con diaframma o preservativo maschile con spugna contraccettiva) in combinazione con spermicida.

Nota: i soggetti devono aver assunto una dose stabile di contraccettivi ormonali per almeno 4 settimane

prima del giorno 1.

Nota: l'elenco sopra riportato di metodi contraccettivi non si applica ai soggetti che sono astinenti per almeno 4 settimane prima del Giorno 1 e continueranno ad astenersi dai rapporti pene-vaginali durante lo studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante.

Nota: un soggetto femminile non potenzialmente fertile è il seguente:

• Soggetto femminile che ha subito una sterilizzazione chirurgica (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale);

• Soggetto femminile che ha avuto una cessazione delle mestruazioni per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa e un test dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma il potenziale non fertile (secondo l'intervallo di riferimento del laboratorio di analisi).

  • Per i soggetti di sesso maschile coinvolti in qualsiasi rapporto sessuale che potrebbe portare a una gravidanza, il soggetto deve accettare di utilizzare uno dei metodi contraccettivi altamente efficaci elencati nel Criterio di inclusione n. 6, dal Giorno 1 fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto in studio. Se la partner di un soggetto di sesso maschile utilizza uno dei metodi contraccettivi ormonali sopra elencati, tale metodo contraccettivo deve essere utilizzato dalla partner di sesso femminile da almeno 4 settimane prima del Giorno 1 fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto in studio da parte del soggetto di sesso maschile. soggetto.
  • I soggetti di sesso maschile non devono donare lo sperma dal Giorno 1 fino ad almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del prodotto in studio.
  • Un soggetto femminile in età fertile ha avuto un test di gravidanza sul siero negativo allo screening e un test di gravidanza sulle urine negativo il giorno 1.
  • Il soggetto è disposto a partecipare e può dare il consenso informato.
  • I soggetti devono essere disposti a rispettare tutte le procedure dello studio e devono essere disponibili per tutta la durata dello studio.

CRITERI DI ESCLUSIONE

Una persona che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà esclusa dalla partecipazione

studio:

• Il soggetto è una donna che sta allattando, è incinta o sta pianificando una gravidanza durante lo studio.
• Il soggetto ha una storia di cancro o malattia linfoproliferativa nei 5 anni precedenti il ​​Giorno 1. Nota: i soggetti con carcinoma cutaneo a cellule squamose o basocellulari non metastatico trattato con successo e/o carcinoma localizzato in situ della cervice non devono essere esclusi.
• Il soggetto presenta qualsiasi condizione medica clinicamente significativa o anomalia fisica/di laboratorio/ECG/dei segni vitali che, a giudizio dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a rischi eccessivi o interferirebbe con l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Il soggetto presenta anomalie dell'ECG a 12 derivazioni considerate clinicamente dallo sperimentatore

significativo o un QTcF >= 450 millisecondi, indipendentemente dal significato clinico, allo screening. L'ECG anormale può essere confermato con una valutazione ripetuta. Per i soggetti con un QTcF >= 450 msec all'ECG iniziale, la media dei due valori QTcF determinerà l'idoneità.

• Il soggetto ha una storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).
• Il soggetto ha una storia di eventi tromboembolici venosi ricorrenti (TEV) non trattati (>= 2

episodi passati).

• Il soggetto ha manifestato uno dei seguenti eventi negli ultimi 6 mesi prima del Giorno 1: TEV, infarto miocardico, angioplastica o posizionamento di stent cardiaco, cardiopatia ischemica instabile o ictus.
• Il soggetto ha subito un altro intervento chirurgico importante nelle 8 settimane precedenti il ​​Giorno 1 o ha pianificato un intervento chirurgico importante durante lo studio.
• Il soggetto ha risultati positivi per gli antigeni di superficie dell'epatite B (HBsAg), gli anticorpi contro gli antigeni core dell'epatite B (anti-HBc), il virus dell'epatite C (HCV), il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o la viremia BK alla visita di screening.
• Il soggetto ha una tubercolosi attiva (TBC) nota o un test di infezione da tubercolosi positivo. Il soggetto verrà valutato per un'infezione tubercolare latente con un test del derivato proteico purificato (PPD) o un test QuantiFERON-TB Gold. I soggetti che dimostrano evidenza di infezione tubercolare latente (PPD >= 5 mm di indurimento o test QuantiFERON-TB Gold positivo, indipendentemente dallo stato di vaccinazione con Bacillus Calmette-Gu(SqrRoot)(Copyright)rin) saranno ammessi solo a partecipare allo studio se esiste evidenza documentata di un ciclo di trattamento adeguato completato per la tubercolosi latente (con risultati della radiografia del torace negativi per la tubercolosi attiva).
• Il soggetto ha una storia nota di diverticolite.
• Il soggetto ha ricevuto qualsiasi agente biologico commercializzato o sperimentale (come rituximab, belimumab, anifrolumab ecc.) entro 12 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima del Giorno 1.
• Il soggetto ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Giorno 1 o prevede di ricevere un vaccino vivo attenuato durante lo studio e fino a 4 settimane o 5 emivite (del prodotto in studio), a seconda di quale sia il periodo più lungo, dopo l'ultimo studio amministrazione del prodotto.
• Il soggetto ha utilizzato antibiotici sistemici (per via endovenosa) nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1.
• Trattamento con ciclofosfamide nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Una storia di abuso di droghe o alcol nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Pressione sanguigna non adeguatamente controllata con i farmaci attuali.
• Storia di malattia epatica cronica o LFT elevati:

ALT o AST >= 2 volte il limite superiore della norma allo screening

Bilirubina sierica non coniugata > 2 mg/dl allo screening

• Dialisi o creatinina sierica >2 mg/dl.
• Rapporto proteine/creatinina superiore a 1.000 mg/mg o proteine ​​nelle urine delle 24 ore superiori a 1.000 mg.
• Sedimento urinario attivo (cilindri WBC, cilindri RBC o cilindri cellulari misti 1+ o più/hpf).
• Ipercolesterolemia: valori dopo un prelievo di sangue a digiuno di 8-12 ore: colesterolo totale >250 mg/dl o LDL >180 mg/dl o ipertrigliceridemia (trigliceridi >300 mg/dl) alla visita di screening.
• Soggetti con coinvolgimento attivo del rene o del sistema nervoso centrale dovuto a LES o BILAG A in qualsiasi sistema d'organo.
• WBC <2.500/l o ANC <1.000/l, Hgb <9,0 g/dl o piastrine <70.000/l o conta assoluta dei linfociti <500/l allo screening e presenti alla ripetizione del test fino a 4 settimane di distanza
• Trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) (ad es. ketoconazolo) o assunzione di uno o più farmaci concomitanti che determinano sia una moderata inibizione del CYP3A4 che una potente inibizione del CYP2C19 (ad es. fluconazolo) che aumenterebbero la disponibilità sierica di gusacitinib. Il trattamento precedente con l'agente sopra menzionato è consentito se è trascorso più di una settimana dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Trattamento attuale con inibitori forti e moderati dei CYP 3A4, 2C8, 2D6 e inibitori di BCRP e MDR1. Il trattamento precedente con l'agente sopra menzionato è consentito se è trascorso più di una settimana dalla somministrazione della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti con insufficienza epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C).