Prospektivní, jednoramenná, multicentrická klinická studie fáze II HAIC v kombinaci s adebrelimabem a bevacizumabem u potenciálně resekovatelného hepatocelulárního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

1. pacienti se dobrovolně zapsali do studie a podepsali informovaný souhlas.
2. 18-75 let, muž i žena.
3. pacientů s HCC diagnostikovaným histologicky, cytologicky nebo klinicky.
4. CNLC-IIb až IIIaHCC (IIIa je omezena na kombinovanou trombózu větve portální žíly Chingův stupeň I/II) Pokynů pro léčbu primární rakoviny jater (vydání 2022).
5. nepodstoupily žádnou předchozí lokální a systémovou léčbu HCC.
6. alespoň jedna měřitelná léze (měřitelná léze je ≥10 mm v dlouhém průměru nebo ≥15 mm v krátkém průměru zvětšené lymfatické uzliny na spirálním CT skenu podle RECISTv1.1).
7. Child-Pugh skóre ≤7.
8. Skóre ECOG:0~1.
9. Očekávané přežití ≥12 týdnů.
10. Životně důležité orgány fungují v souladu s následujícími požadavky (do 7 dnů před zahájením studijní léčby).

(1) Rutinní krevní testy: (kromě hemoglobinu, který nebyl transfuzí, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů [G-CSF] nebo korigovaného medikací během 14 dnů před screeningem): absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l; krevní destičky ≥ 75 x 109/l; hemoglobin ≥ 90 g/l.

(2) Biochemické testy: (žádná transfuze albuminu během 14 dnů před screeningem): sérový albumin ≥29 g/l; celkový bilirubin v séru ≤1,5×horní hranice normálního rozmezí (ULN); alaninaminotransferáza (ALT), enzym kyseliny aspartátaminotransferázy (AKP) ≤5×ULN; sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 ULN nebo clearance Cr > 50 ml/min.

(3) Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo protrombinový čas (PT) přesahující rozsah normální kontroly ≤ 6 sekund.

(4) Protein v moči <2+ (pokud je protein v moči ≥2+, lze provést 24hodinovou (h) kvantifikaci proteinu v moči a lze zařadit 24hodinovou kvantifikaci proteinu v moči <1,0 g).

11. Pokud má pacient aktivní infekci virem hepatitidy B (HBV): HBV-deoxyribonukleová kyselina (DNA) musí být <500 IU/ml (nebo <2500 kopií/ml, pokud jsou ve studijním centru k dispozici pouze kopie/ml) a obdržel alespoň 14 dní anti-HBV léčby před zahájením studijní léčby (na základě standardní péče v místní oblasti, např. entekavir) a je ochoten být zařazen v době studijní léčby. Pacienti, kteří jsou pozitivní na ribonukleovou kyselinu (RNA) viru hepatitidy C (HCV), musí dostávat antivirovou léčbu podle standardních místních pokynů pro léčbu a mají jaterní funkce v rámci elevace 1. stupně CTCAE.

12. Pacientky musí souhlasit s používáním antikoncepce po dobu alespoň 120 dnů od data informovaného souhlasu do poslední dávky studovaného léku. musí mít negativní sérový HCG test během 7 dnů před zahájením studijní léčby; nesmí kojit.

Kritéria vyloučení:

1. Známý hepatobiliární duktální karcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený buněčný karcinom a fibrózní platysmatický karcinom; aktivní maligní nádory jiné než HCC během 5 let nebo ve stejnou dobu. Mohou být zařazeny vyléčené ohraničené nádory, jako je bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ prostaty, karcinom in situ děložního čípku, karcinom in situ prsu atd.
2. Pacienti s kombinovanou trombózou větve portální žíly stupně III nebo vyšší v Chengově stagingu.
3. Pacienti, kteří se chystají podstoupit nebo již dříve podstoupili orgánovou nebo alogenní transplantaci kostní dřeně.
4. Pacienti s klinicky symptomatickým středně těžkým nebo těžkým ascitem, který vyžaduje terapeutickou punkci nebo drenáž nebo Child-Pugh skóre >2 (kromě pacientů s pouze malým množstvím ascitu na zobrazení, ale bez klinických příznaků); nekontrolované nebo střední množství nebo větší množství pleurálního výpotku nebo perikardiálního výpotku.
5. jícnové varixy nebo krvácení do fundu v důsledku portální hypertenze během posledních 6 měsíců; Přítomnost těžkých (G3) varixů zjištěných endoskopií 3 měsíce před počáteční dávkou; Důkazy o portální hypertenzi (včetně zobrazovacích nálezů sleziny delší než 10 cm a počtu krevních destiček menší než 100) a vysokého rizika krvácení podle hodnocení zkoušejícího.
6. Arteriovenózní tromboembolické příhody během posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné anamnézy těžkého tromboembolismu. Implantovatelná trombóza odvozená z IV portu nebo katetru nebo trombóza povrchových žil, s výjimkou stabilizace trombu po rutinní antikoagulační léčbě.
7. Známé dědičné nebo získané krvácení (např. poruchy koagulace) nebo trombotické tendence, jako u pacientů s hemofilií; V současné době užíváte nebo jste nedávno (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) užíval(a) k terapeutickým účelům plné dávky perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytických léků (profylaktické použití nízké dávky aspirinu, nízkomolekulárního heparinu je povoleno).
8. současná nebo nedávná (do 10 dnů před zahájením studijní léčby) léčba aspirinem (>325 mg/den (maximální protidestičková dávka) nebo dipyridamolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.
9. Trombotické nebo embolické příhody, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně tranzitorní ischemické ataky, mozkového krvácení, mozkového infarktu), plicní embolie atd., během 6 měsíců před zahájením studijní léčby.
10. Nekontrolované srdeční klinické příznaky nebo onemocnění, jako jsou: (1) Srdeční insuficience třídy II nebo vyšší podle kritérií New York Heart Association (NYHA) (viz příloha 5) nebo ultrazvuk srdce: LVEF (ejekční frakce levé komory) < 50 %; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu během 1 roku před zahájením studie; (4) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující kardiovaskulární nebo kardioembolický zákrok; a (5) klinicky významná supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující kardiovaskulární nebo srdeční intervenci; (6) srdeční onemocnění nebo onemocnění srdce. nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc > 450 ms (muži); QTc>470 ms (ženy) (intervaly QTc byly vypočteny pomocí vzorce Fridericia; pokud bylo QTc abnormální, byly provedeny tři po sobě jdoucí testy ve 2minutových intervalech a byla vzata průměrná hodnota).
11. máte hypertenzi, která není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický TK ≥140 mmHg nebo diastolický TK ≥90 mmHg) (na základě průměru ≥2 naměřených hodnot TK), což umožňuje dosažení výše uvedených parametrů pomocí antihypertenzní terapie; měli předchozí hypertenzní krizi nebo hypertenzní encefalopatii.
12. významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza) během 6 měsíců před zahájením studijní léčby; a
13. těžké, nezhojené nebo zející rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny.
14. velká chirurgická léčba (jiná než diagnostická) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předpokládaná potřeba velké chirurgické léčby během období studie.
15. předchozí střevní obstrukce a/nebo předchozí klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně neúplné obstrukce související s již existujícím stavem nebo vyžadující rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo krmení sondou/krmení sondou.
16. Do studie mohou být zařazeni pacienti, pokud v době počáteční diagnózy pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem/příznaky/symptomy střevní obstrukce dostávají definitivní (chirurgickou) léčbu ke zmírnění symptomů.
17. důkaz intraabdominálního pneumoperitonea, který nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou operací.
18. předchozí nebo současné metastázy centrálního nervového systému.
19. Metastatické onemocnění zahrnující hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy (např. úplná okluze portálního kmene nebo duté žíly v důsledku nádorové invaze, což se týká soutoku slezinné žíly a horní mezenterické žíly a rozdělení jaterní portální žíly na pravou a levé větve) nebo centrálně umístěný velký mediastinální tumor (<30 mm od crista longitudinis).
20. kteří mají v anamnéze jaterní encefalopatii.
21. současná souběžná intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní onemocnění nebo předchozí anamnéza intersticiální pneumonie nebo intersticiální plicní choroby vyžadující hormonální léčbu nebo jiné stavy, které mohou interferovat se stanovením a řízením imunitně podmíněné plicní toxicity, jako je plicní fibróza, organická pneumonie (např. , okluzivní bronchiektázie), pneumokonióza, pneumonie související s lékem, idiopatická pneumonie nebo aktivní pneumonie, jak je patrné na snímku screeningové počítačové tomografie (CT) hrudníku Důkaz nebo vážně narušená funkce plic u subjektů s anamnézou radiační pneumonitidy v povoleném radiačním poli; aktivní tuberkulóza.
22. přítomnost aktivního autoimunitního onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálem k relapsu (včetně, ale bez omezení na: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonitidy, uveitidy, enterokolitidy, zánětu hypofýzy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy [jedinci, kteří mohou být kontrolováni pouze hormonální substituční terapie jsou způsobilé pro zařazení]); mohou být zahrnuti jedinci s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligopsoriáza, alopecia areata, kontrolovaný diabetes mellitus I. typu léčení inzulínem nebo astma, které zcela vymizelo v dětství a nevyžaduje žádnou intervenci v dospělosti; astmatici vyžadující lékařskou intervenci bronchodilatátory nemusí být zahrnuti.
23. Imunosupresivní nebo systémová hormonální terapie pro imunosupresi během 14 dnů před zahájením studijní léčby (dávka >10 mg/den prednisonu nebo jiného ekvipotentního hormonu).
24. Použití silných induktorů CYP3A4/CYP2C19 včetně rifampicinu (a jeho analogů) a onkolytických nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 během 14 dnů před zahájením studijní léčby.
25. závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně, aniž by byl výčet omezující, hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie; terapeutická antibiotika podávaná perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. pro prevenci infekce močových cest nebo exacerbace CHOPN jsou způsobilí k účasti ve studii).
26. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunitní nedostatečností (např. pacienti infikovaní HIV).
27. Kombinovaná koinfekce hepatitidy B a hepatitidy C.
28. Užívání imunosupresivních léků během 4 týdnů před první dávkou; a
29. Obdrželi živou atenuovanou vakcínu během 4 týdnů před první dávkou nebo plánovali dostat živou oslabenou vakcínu během studie.
30. Obdrželi tradiční čínskou medicínu s protinádorovou indikací nebo lék s imunomodulačními účinky do 2 týdnů před první dávkou studovaného léku.
31. předchozí léčba jinými anti-PD-1 protilátkami nebo jiná imunoterapie zaměřená na PD-1/PD-L1.
32. paliativní radioterapie necílových lézí pro kontrolu symptomů je povolena a musí být dokončena alespoň 2 týdny před zahájením používání studijní léčby, aniž by došlo k zotavení z nežádoucích účinků vyvolaných radioterapií na ≤ CTCAE stupeň 1.
33. dostali jinou experimentální lékovou terapii během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
34. Podle úsudku zkoušejícího má pacient další faktory, které mohou ovlivnit výsledky studie nebo způsobit, že tato studie bude nucena být ukončena uprostřed proudu, jako je alkoholismus, zneužívání drog, jiná závažná onemocnění (včetně psychiatrických onemocnění), která vyžadují komorbidní léčba, závažné abnormality laboratorních testů, doprovázené rodinnými nebo sociálními faktory, které by ovlivnily bezpečnost pacienta.